达比加群对非瓣膜性房颤卒中二级预防的疗效及安全性观察

郑杨琴，殷为勇，周成业（温州医科大学附属第一医院 神经内一科，浙江 温州 325015）



达比加群对非瓣膜性房颤卒中二级预防的疗效及安全性观察

郑杨琴，殷为勇，周成业
（温州医科大学附属第一医院 神经内一科，浙江 温州 325015）

［摘 要］目的：比较达比加群和华法林对非瓣膜性房颤卒中二级预防的疗效及安全性。方法：连续收集2013年1月1日至2015年1月28日在温州医科大学附属第一医院神经内科的非瓣膜性房颤伴缺血性卒中患者并根据其抗凝药物的不同分为达比加群组和华法林组，随访至2015年5月31日。纳入统计的有达比加群组78例，服用达比加群胶囊每日2次，每次110 mg；华法林组86例，服用华法林，维持监测国际标准化比值（INR）为2.0～3.0。比较2组血栓栓塞事件、出血事件的发生率。结果：华法林组发生血栓栓塞事件11例，达比加群组3例，2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；达比加群组消化道出血5例，颅内出血3例，华法林组消化道出血2例，颅内出血5例，2组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；Has-bled评分是华法林严重出血的危险因素（P＜0.05），不是达比加群的危险因素（P＞0.05）。结论：达比加群可以有效减少非瓣膜性房颤伴卒中患者再发血栓栓塞事件。同时，Has-bled评分不一定适用于评估服用达比加群进行二级预防抗凝的出血风险。

［关键词］非瓣膜性房颤；卒中；达比加群；华法林；Has-bled评分

目前脑血管病已成为我国居民第一位的死亡原因，且发病有逐年增多的趋势［1］。我国现存脑血管病患者数百万人，其中约75.0%为缺血性卒中［2］，有相当的比例伴有多种危险因素。据统计，正常人群卒中发生率为1.0%，房颤患者发生卒中的危险为正常人群的5～7倍，是其独立的危险因素［3］，而且房颤患者在卒中后卒中复发率显著高于无房颤患者，且后果更为严重，常累及多个血管供应部位，引起较大的梗死面积，造成严重的神经功能缺损［4］。因此，伴房颤卒中患者的二级预防显得至关重要。

房颤患者主要是继发于基础疾病的非瓣膜性心房颤动（nonvalvular atrial fibrillation，NVAF），占房颤患者的65.0%以上。房颤发作时，心房的电活动紊乱，血流动力学改变，易形成湍流致血栓形成，进而增加缺血性脑卒中及系统栓塞的风险［5］。根据2014 AHA/ACC/HRS（American HeartAssociation/American College of Cardiology/ Heart Rhythm Society）房颤患者治疗指南，有卒中、短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）病史或CHA2DS2-VASc≥2的患者属高危人群均应进行抗凝治疗［6］。伴房颤卒中患者二级预防研究显示华法林可使卒中的年发生率由12.0%降至4.0%［7］，但华法林的抗凝疗效受到许多局限［8-10］，其治疗窗窄，与多种食物及药物存在相互作用，起效、失效时间长，需频繁监测凝血功能调整剂量，出血危险性相对较高，从而大大影响患者依从性［11］。目前新型口服抗凝药物包括直接凝血酶抑制剂达比加群［12］，X因子直接抑制剂利伐沙班［13］、阿哌沙班［14］、依度沙班［15］，其中达比加群酯胶囊己于2013年在我国批准上市，用于NVAF患者卒中和全身性栓塞的预防。但达比加群临床应用经验有限，本研究通过对比达比加群与华法林对NVAF伴卒中二级预防的疗效以及安全性，为临床医师选择合适的抗凝方案提供参考依据。

1　资料和方法

1.1一般资料 收集2013年1月1日至2015年1月28日在温州医科大学附属第一医院神经内科的NVAF伴卒中患者188例，观察截止时间为2015年5月31日。评估其CHADS2评分≥2分，结合患者经济、个人意愿及全身综合情况选择抗凝药物，分为华法林组和达比加群组。所有患者中，男135例，女53例，年龄30～93岁，平均年龄71岁。纳入标准：①缺血性脑卒中诊断标准参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》［16］；②经心电图、动态心电图以及超声心动图检查确诊为NVAF；③签署患者知情同意书。排除标准：①有严重心脏瓣膜病史，人工瓣膜置换术后；②入选前14 d以内的卒中史（即卒中后14 d以内的再发卒中不入组）或前6个月之内发生严重致残性卒中；③较高出血风险；④严重肾功能不全（肌酐清除率＜30 mL/min）；⑤活动性肝病（转氨酶超过正常值上限的3倍）；⑥妊娠；⑦对达比加群、华法林过敏。

1.2方法 188例患者中，95例服用华法林，93例服用达比加群，2组性别、年龄相配对。华法林组患者初始剂量给予2.5 mg/d，监测国际标准化比值（international normalized ratio，INR），根据INR逐渐调整剂量，直到稳定在2.0～3.0，长期监测并维持。达比加群组患者服用达比加群（德国勃林格殷格翰公司）每日2次，每次110 mg。通过电话、门诊、查询患者住院记录、问卷调查等方式随访患者的情况。随访内容包括患者用药依从性、服用药物的不良事件以及药物治疗的效果评价。

1.3观察指标 ①患者服药起止时间，服药是否规律，若停药记录其停药原因。②服用期间出现的不良事件，包括因服药不当引起的不适症状以及早期不良反应。③患者主要疗效结局为卒中及明确的血管栓塞。④主要安全结局为严重出血，定义为血红蛋白下降20 g/L以上需要输血2 U，或重要部位及器官如颅内外出血、胃肠道出血、关节内出血、心包出血等。⑤其余为轻微出血，包括牙龈出血、结膜出血、耳道出血、皮肤瘀斑瘀点、镜下或肉眼血尿、少量血便黑便、月经增多等。

1.4统计学处理方法 采用SPSS18.0软件进行统计学分析。计量资料以±s表示，各组间比较采用独立样本t检验，计数资料行x2检验。如总例数少于40例或者每格理论例数少于5例，使用校正x2检验，当每格理论数少于1例，使用Fisher确切概率法。采用Cox比例风险回归模型进行多因素分析。P ＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1筛选与随访结果 本研究查询2013年1月1日至2015年1月28日在温州医科大学附属第一医院神经内科的所有缺血性脑卒中伴NVAF患者788例，排除不符合纳入标准的患者，612例符合选择口服抗凝药治疗，但实际选择抗凝药物为188例，抗凝率只有30.7%。在随访结束前，华法林组有3例因嫌频繁查血麻烦而停药，1例因射频消融手术后多次复查心电图提示未见心房颤动而停药，5例认为华法林出血风险太大改药，总计9例退出。达比加群组中有1例因射频消融手术后多次复查心电图提示未见心房颤动而停药，1例改药，13例因经济原因中途停药，总计15例退出。故剩余华法林组86例，达比加群组78例。

2.2组间均衡性比较 2组患者在性别、年龄、高血压病、吸烟、饮酒等方面差异均无统计学意义（P ＞0.05），而在糖尿病方面差异有统计学意义（P= 0.001），见表1。

2.3药物的疗效观察 在随访期间，华法林组发生缺血性卒中复发有10例，下肢静脉血栓形成2例，下肢动脉闭塞1例。达比加群组缺血性卒中复发有3例，下肢静脉血栓形成1例。2组血栓栓塞事件发生率比较差异有统计学意义（P=0.041），而卒中再发事件发生率比较差异无统计学意义（P=0.065），见表2-3。

表1　2组患者一般资料比较

表2　2组患者随访期间血管栓塞事件发生情况比较（n/%）

表3　2组患者随访期间卒中再发事件发生情况比较（n/％）

2.4药物的安全性观察 观察随访期间2组患者出血事件及不良反应。华法林组发生脑出血7例，其中有1例是硬膜外出血，1例是硬膜下出血，5例为颅内出血；而达比加群组发生脑出血3例，均为颅内出血。达比加群组消化道出血中有1例经肠镜检查结果为横结肠多发息肉，经过手术切除病变部位后患者继续服用达比加群，后未见消化道出血症状，故不计入严重消化道出血事件中。达比加群组消化道出血5例，出血率为6.4%，华法林组2例，出血率为2.3%，2组差异无统计学意义（P=0.365）；达比加群组严重出血4例，出血率为5.1%，华法林组10例，出血率为11.6%，差异无统计学意义（P=0.137）；达比加群组严重出血中有3例为颅内出血，出血率为3.8%，华法林组中有5例，出血率为5.8%，差异无统计学意义（P=0.412）。

2.5Cox比例风险回归模型 华法林组中以是否发生严重出血为结局变量，记录发生严重出血的时间。患者到随访结束时或中途因别的原因停止服药未出现严重出血称为删失，其观察时间称为删失时间。这两类时间均记录为时间变量。筛选出临床认为有关的变量（性别、糖尿病、高脂血症、吸烟史、心肌梗死史、心功能不全、出血转化史、Has-bled评分、CHADS评分等）［17-21］，应用相关分析及方差分析，进入Cox比例风险回归的因素有性别、高脂血症、Has-bled评分。分析结果提示Has-bled评分是服用华法林药物后出现严重出血的危险因素，高脂血症是保护因素，见表4。

表4　华法林组的Cox模型回归分析结果

同理，对达比加群组也进行Cox比例风险回归模型的多因素分析，应用相关分析及方差分析筛选出的因素有性别、吸烟史、高脂血症、糖尿病、心肌梗死史、心功能不全、Has-bled评分，进入Cox比例风险回归模型的因素有性别、高脂血症、糖尿病、Has-bled评分。分析结果提示Has-bled评分并不是服用达比加群后出现严重出血的危险因素，见表5。

表5　达比加群组的Cox模型回归分析结果

3　讨论

心房颤动是临床上最常见的心律失常之一，房颤时易形成血栓导致脑栓塞（缺血性卒中）、肢体动脉栓塞（严重者甚至需要截肢）等，且容易诱发各种并发症，必须对其采取积极的治疗［22］。华法林在NVAF患者的抗凝治疗疗效确切［23］，但它的使用受到许多因素的限制，这使新型的口服抗凝剂的出世变得更加必要。达比加群酯是一种新合成的直接凝血酶抑制剂，口服后通过胃肠道吸收，并转化为达比加群与凝血酶的纤维蛋白特异性结合位点结合，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断血栓的形成。达比加群酯从口服到达血浆峰值浓度的时间约为1.5 h，平均半衰期为8 h，约80.0%以原型经肾脏排出［24］。达比加群酯不经细胞色素P450（CYP）系统代谢，所以不影响经肝脏CYP2C9及CYP3A4酶系统代谢的药物活性。因此，相对比较安全，与药物、食物间的相互作用较少，也无需频繁监测凝血功能。

本研究中，达比加群组因经济原因而停药的有13例，占16.8%，可见高昂的价格对于患者规则服用达比加群的依从性有很大的影响。在随访2年的时间里，达比加群组血栓栓塞事件发生率为1.9%，低于华法林组的5.8%，且差异有统计学意义（P＜0.05），可见达比加群（每日2次，每次110 mg）在预防血栓再发的效果优于华法林（INR 2.0～3.0）。安全性观察结果可见，虽然华法林组严重出血事件（RR= 2.434）、颅内出血事件（RR=2.215），所有出血事件（RR=1.310）发生的风险都高于达比加群组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究中用Cox比例风险回归模型多因素分析服用华法林进行NVAF卒中二级预防出现严重出血事件的影响因素，Has-bled评分是其危险因素（P＜0.05），评分越高，严重出血风险越高，故可用Has-bled评分来评估用华法林进行二级预防抗凝的出血风险，与Lip等［25］和Pisters等［26］的研究结果一致。而对达比加群组进行Cox比例风险回归模型进行多因素分析结果提示Has-bled评分不是其危险因素（P＞0.05），可见Hasbled评分不一定适用于评估用达比加群进行二级预防抗凝的出血风险，需要更完善的评分系统来预测其出血风险，但其结果也可能受样本量限制、观察人群的特异性以及地区差异性等影响。

达比加群不同于华法林，患者的INR的检测是不可靠的，但适时适当的进行相关抗凝作用检测有利于在患者已暴露出血危险因素时调整用药或停药，尤其是当患者出现紧急临床事件如严重的脏器出血、不慎的药物服用过量、紧急的手术等时，临床医师需要相关的抗凝状态指标来辅助判断进一步的治疗措施。Van Ryn等［27］的研究认为凝血酶时间（thrombin time，TT）、校正稀释TT（diluted thrombin time，dTT）、ecarin凝固时间（ecarin clotting time，ECT）可以量化评估达比加群的抗凝疗效，但是TT过于敏感，校正稀释TT以及ECT目前在临床上未被推广，建议临床医师结合TT和活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）结果来解读患者的抗凝效果。在具备有检测这些指标的实验室条件下，若检测出dTT（ng/mL）＞200，ECT＞正常上限的3倍，APTT＞正常上限的2倍提示出血风险提高，临床医师应引起重视，并采取一定的措施，及时调整用药或停药。

当使用达比加群出现过度抗凝时，临床医师应根据患者出血的严重程度进行相应的治疗。轻微出血可延迟下次药物的服用，或减量，或终止治疗。中重度出血可对症支持治疗、外科手术治疗、补充血容量、血液透析、口服活性炭等，危及生命的严重出血可考虑使用活化的凝血酶原复合物（prothrombin complex concentrate，PCC）或重组VIIa因子（rFVIIa）。但血液透析、口服活性炭以及使用PCC或rFVIIa的治疗在临床实践中的有效性数据很有限。目前达比加群的特异性拮抗剂（Idarucizumab、Praxbind）的临床试验［28-29］已经开始，这种拮抗剂是一种靶向作用于达比加群酯的人源化单克隆抗体片段（Fab），能够与达比加群酯强效且特异性地结合，可中和其抗凝效应，不会干扰凝血级联反应，有效地逆转达比加群酯的抗凝作用以及相关的出血作用。目前，美国FDA已于2015年10月16日在加速批准程序下批准Praxbind，在服用抗凝药物达比加群的患者遇到紧急情况时，用来逆转达比加群的抗凝作用。

综上所述，在服用合适的剂量范围内的达比加群与华法林相比，可以有效减少NVAF伴卒中患者再发血栓栓塞事件的发生，但未能有效减少严重出血事件、颅内出血事件的发生。同时，Has-bled评分不一定适用于评估服用达比加群进行二级预防抗凝的出血风险，需要更完善的评分系统来预测其出血风险。本研究结果受样本量的限制以及人群选择的偏倚影响，需扩大样本量、进行多中心的研究，进一步增加随访内容，以得出更可靠的结论供临床指导应用。

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（本文编辑：吴昔昔）

·综述·

Efficacy and safety of dabigatran for secondary prevention of stroke in patients with non-valvular atrialfibrillation

ZHENG Yangqin，YIN Weiyong，ZHOU Chengye. Department of Neurology，the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University，Wenzhou，325015

Abstract:Objective: To compare dabigatran and warfarin for secondary stroke prevention in nonvalvular atrial fibrillation patients in efficacy and safety. Methods: Patients diagnosed as ischemic stroke with NVAF in our hospital from January 2013 to January 2015 were continuously reviewed，which were divided into two groups，anticoagulated with dabigatran 110 mg twice daily and adjusted-dose warfarin. The occurrence of stroke and systemic embolism，any bleeding，adverse reactions were recorded. Results: Systemic embolism occurred in 11 patients on warfarin compared with 3 on dabigatran （P＜0.05 for noninferiority）. Has-bled was a predictor of major bleeding on warfarin （P＜0.05），but not of dabigatran （P＞0.05）. Conclusion: In patients with NVAF，dabigatran given at a dose of 110 mg is associated with lower rates of systemic embolism. Has-bled may be not suitable for dabigatran，and it needs to be refined.

Key words:nonvalvular atrial fibrillation； stroke； dabigatran； warfarin； Has-bled

通信作者：周成业，主任医师，硕士生导师，Email：zhoucy86@ 126.com。

作者简介：郑杨琴（1990-），女，浙江温州人，硕士生。

收稿日期：2015-10-28

［中图分类号］R743.32

［文献标志码］B

DOI:10.3969/j.issn.2095-9400.2016.05.016