银屑病关节炎与MAPK信号通路

贺旭峰，丁佩军，张慧敏（上海中医药大学附属曙光医院，上海201203）



银屑病关节炎与MAPK信号通路

贺旭峰，丁佩军，张慧敏
（上海中医药大学附属曙光医院，上海201203）

摘要：银屑病关节炎（PsA）是与银屑病相关的炎性关节病，其临床表现多为骨关节及皮损症状。虽然对其皮损多有研究，但相关骨关节症状的治疗及探讨较少。近年研究显示MAPK信号通路既可调控PsA皮损表现，也与骨关节症状密切相关。这为治疗PsA提供了新的依据，也为研究工作开拓了新的思路。文章拟进行相关综述，以为参考。

关键词：银屑病关节炎，银屑病，MAPK信号通路

银屑病关节炎（Psoriatic arthritis，PsA）是一种常见的与银屑病相关的炎性关节病，银屑病患者约5%～7%发生关节炎［1］，文献报道我国PsA发病率约为1.23‰［2］。PsA目前发病机制尚未完全阐明，预后也不如其他关节疾病明确［3］，治疗比较棘手，进一步认识及防治银屑病关节炎有着重要的意义。

银屑病关节炎临床表现主要是皮损及骨关节症状，两者可能先后出现，也有可能同时出现。关于银屑病关节炎皮损及骨关节症状的机制目前尚不明确，有诸多通路细胞因子分别作用于皮肤及骨关节［4-5］。近年的研究显示银屑病关节炎中，丝裂原活化蛋白激酶信号通路（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）有着重要作用，该通路不仅对皮损作用，同时对骨关节炎症及局部骨代谢也有重要的调控作用，现对其综述如下。

1　MAPK信号通路是调控细胞代谢的重要途径

MAPK是近年发现的一种重要的生长信号调节蛋白，是一种能够接受来自于受体传递的信号并将其带入核内的重要分子。MAPK信号通路是真核细胞将胞外信号转导至胞内引起细胞反应的一类重要信号转导系统，各种外界刺激包括机械刺激、细胞因子、生长因子、激素、细胞应激等均能引起MAPK信号通路的反应，在细胞增殖、分化、凋亡、应激、炎症以及免疫反应等多种生理和病理过程发挥着极其重要的作用［6］。

哺乳动物MAPK通路由4个亚族信号通路组成，整个通路通过保守的三级酶促级联反应（MAPKKK-MAPKK-MAPK）激活转录因子。目前研究较为广泛的通路为p38MAPK、ERK和JNK这3条通路见图1。

图1　MAPK信号通路图

2　MAPK信号通路与PsA及骨关节代谢

骨并不是一种静止的器官，而是通过成骨细胞与破骨细胞的相互作用在不断进行调节。两者由骨髓间充质干细胞分化而来，成骨细胞分泌碱性磷酸酶（ALP）、Ⅰ型胶原、骨钙素、骨保护素等蛋白因子促进成骨［7-8］，而破骨细胞影响着骨质溶解及破坏，两者互相作用协调控制着骨的重建和吸收。当成骨细胞分化及活性受到抑制时，两者协调失衡便会出现病理性的骨质缺损［9］。

MAPK信号通路在骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化过程中，调控发挥着重要作用，尤其对于PsA患者的骨破坏与骨重建异常有着密切的关系。

2.1p38信号通路多种局部细胞因子或激素可通过p38信号通路影响成骨细胞的功能活性。研究表明应用p38抑制剂可以抑制异银杏双黄酮介导的ALP活性［10］；而p38基因缺失的6个月小鼠胫骨估量比正常小鼠低62%，并且Ⅰ型胶原以及ALP表达量均降低。这表明p38在调节成骨细胞功能以及成熟后骨量方面起重要作用［11］。Lories等［12］研究表明MAPK信号通路参与了PsA患者受累及关节滑液的炎症破坏，激活的p38能在关节滑膜组织炎症浸润部位找到。Frey等［13］则认为PsA患者关节滑液中IL-6及IL-8的产生与MAPK通路有关，其著作显示，滑液中的成纤维细胞经p38/NFkB激活，生成了更多的IL-6及IL-8，而且IL-36α的水平也会上升。

2.2ERK信号通路众多细胞刺激因素激活ERK信号通路，对成骨作用产生影响。研究发现百里香醌可上调ERK的磷酸化水平，参与促成骨作用［14］。另有实验以成骨细胞株为研究对象，发现机械力能激活ERK并且促进成骨细胞增殖，同时ERK抑制剂能够抑制这种机械力带来的促进作用，因此证明ERK通路在促进成骨细胞有重要作用［15］。在PsA患者参与的研究显示，患者关节滑膜的被覆面单核细胞浸润处出现激活的ERK，并认为关节处的炎症很有可能与其相关［16］。

2.3JNK信号通路既往研究显示如果抑制了JNK的活化，也就抑制了以基质矿化为代表的成骨终末反应，而使JNK过表达的细胞表现出了增加的矿化基质状况，提示JNK活性与成骨细胞分化的晚期过程密切相关［16］。通过对PsA患者关节的研究显示在关节滑膜的内面同样可以找到激活的JNK［12］，这提示了MAPK通路对骨关节的直接影响。与此相呼应，敲除了JNK底物（c-Jun及JunB）蛋白的小鼠最终表现出了银屑病及PsA样的症状［17］。

3　MAPK信号通路与银屑病及PsA的皮损

银屑病关节炎既有骨重建异常，骨代谢紊乱的症状，通常又有寻常银屑病皮损的表现。MAPK信号通路与银屑病及银屑病关节炎的皮损息息相关。银屑病的病程发展中有许多免疫细胞因子比如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1、IL-8等参与，MAPK信号传导通路与这些免疫因子有相互调节的作用。Kim等［18］发现通过ERK途径可诱导IL-8、VEGFmRNA的表达升高。角质形成细胞能通过JNK的底物c-Jun、JunB转录因子刺激成纤维细胞分泌角质形成细胞生长因子（KGF），KGF又可以通过旁分泌刺激角质形成细胞的增殖分化［19］。而p38通路可促进TNFα等炎症反应蛋白的翻译，阻断p38MAPK可强烈抑制TNF蛋白的产生［20］，从而影响银屑病的炎症进程。

Zhang等［21］的研究表明银屑病患者皮损中MAPK活性明显增高，而非皮损区表皮与正常人表皮MAPK活性无明显差异。磷酸化的ERK在银屑病皮损基底层和棘层细胞核内高表达，磷酸化的JNK在受累皮肤较非受累皮肤表达也出现升高［22］，而正常人皮肤和银屑病患者未受累皮肤只表达于基底层。

综上所述，现有研究表明MAPK信号通路的相关蛋白在银屑病关节炎的皮损和骨关节中均有发现，并且蛋白活性与症状明显相关。目前针对银屑病皮损，应用MAPK信号通路抑制剂进行治疗已有初步报道［23］，但对于银屑病关节炎的相关尝试还不多。基于两者有着同样的机制，这为进一步治疗PsA提供了思路。

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收稿日期：（2015-11-01）

中图分类号：R758.63

文献标识码：A

文章编号：1672-0709（2016）02-0128-03