甲硝唑口含片的溶出度测定

吴巍 郭留城 徐振兴 申长乐

摘 要： 目的：建立甲硝唑口含片溶出度的测定方法。方法：采用转篮法，以稀盐酸（9→1000）为溶出介质，转速为100r/min，45min时取样，以紫外分光光度法测定甲硝唑口含片的含量。结果：甲硝唑可以采用紫外分光光度法测定甲硝唑口含片溶出度；3批中试样品在45min时的累计溶出度均符合Ch.P（2015）的规定，其数值分别为（99.4±0.22）%（RSD为0.21%，n=6）、（99.0±0.32）% （RSD为0.27%，n=6）、（98.4±0.18）% （RSD为0.34%，n=6）。结论：该甲硝唑口含片测定方法科学合理、简便易行、结果准确。

关键词：甲硝唑口含片 溶出度测定 转篮法 紫外分光光度法

中图分类号：R943 文献标识码：A 文章编号：1003-9082（2016）05-0283-01

溶出度实验是评价口服固体制剂内在质量的一种必要手段，对保证药物能从制剂中顺利溶出而发挥疗效起到十分重要的作用，也是新药评审的重要依据[1]。甲硝唑是临床常用的、疗效肯定的抗厌氧菌药物，而且价格较便宜，有利于减轻患者的经济负担，不但用于治疗厌氧菌感染，而且是抗多种寄生虫、原虫等的重要药物，目前尚未见有甲硝唑口含片上市，为了方便口腔厌氧菌感染的患者用药和疾病的治疗，笔者采用矫味制剂技术，将甲硝唑原料制备成了甲硝唑口含片[2]。笔者参考相关文献，采用紫外分光光度法，测定了甲硝唑口含片溶出度，并通过方法学验证了溶出度测定方法科学性。

一、材料

1.仪器 ZRC-6ST型智能溶出度测定仪 （天津创兴电子设备制造有限公司）；ZPY1036型旋转式压片机（上海天祺制药机械有限公司）；Carry-100紫外可见分光光度计（美国瓦里安仪器有限公司）；DZF-6020真空干燥箱（上海基玮试验仪器设备有限公司）；TE214S型电子分析天平（德国赛多利斯）。

2.药品与试剂 甲硝唑对照品（中国药品生物制品检定所，批号：090806，纯度：99.90%）；甲硝唑原料（宜昌长江药业有限公司，批号：20140162）；甲硝唑口含片（自制，批号：150601，150602，150603，规格：100mg/片）；十二烷基硫酸钠（SDS，湖南尔康制药有限公司）；其他试剂均为分析纯。

二、方法与结果

1.甲硝唑口含片的制备 参照杜利月[2]“甲硝唑口含片制备工艺研究”中制备甲硝唑口含片，按处方量称取已粉碎好的甲硝唑及辅料，混合均匀后加入适量的蒸馏水制软材，制湿颗粒，减压干燥，整粒，边搅拌边喷入柠檬香精，密封保存24h，再加入干颗粒重量0.2%的羧甲基淀粉钠和0.5%的硬脂酸镁，混匀后，测定含量，计算片重，压片，备用。重复制备三批，批号编订为：150601、150602、150603。

2.测定方法 参照张林侠[5]“紫外分光光度法测定复方甲硝唑酮替芬溶液的含量”中甲硝唑的含量测定方法，测定甲硝唑口含片的含量。精密称取干燥至恒重的甲硝唑对照品适量，配置成1ml含甲硝唑对照品522.0μg的对照品标准溶液。精密量取甲硝唑标准溶液，以0.1mol/L盐酸溶液稀释10倍，摇匀作为供试液，以0.1mol/L盐酸溶液作为空白对照，采用瓦里安Carry-100紫外分光光度计在277nm波长处测定吸光度A，通过回归方程计算含量。

3.含量测定方法的验证 参照2010年版《中华人民共和国药典》二部附录中[3]，有关紫外分光光度法测定含量的方法学验证方法，验证在277nm波长处测定甲硝唑口含片的含量测定方法。通过验证发现甲硝唑口含片的含量测定方法的线性方程、回收率、精密度、稳定性、干扰实验等符合规定。

4.溶出方法的选择 转篮法、桨法与小杯法均可用于药物溶出度的测定，并载于2010年版《中华人民共和国药典》二部附录中[3，6]，但其适用的范围并不完全相同，主药含量较低的制剂适用于小杯法，主药含量较高的制剂适用于转篮法与桨法。甲硝唑口含片中的主药含量较高，故只比较了转篮法与桨法对试验的影响。在相同溶出条件下，使用同一批样品（批号：150601），分别采用转篮法和桨法考察溶出度，在45min时的溶出结果为转篮法测定的平均溶出度为（94.89±0.41）%，桨法测定的平均溶出度为（96.15±0.37）%。两种方法测定的溶出度效果均比较好，但由于篮法将药品置于溶出液的中间，更接近于药品在胃液中的真实情况[7]，因此，甲硝唑口含片的溶出度的测定选择转篮法。

5.溶出介质的选择 取样品（批号：150601）采用篮法，转速为100r/min，溶出介质均为900ml，分别在5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60min时取样5ml，精密吸取续滤液2ml，加入溶出介质稀释至适宜倍数，摇匀，测定吸光度，计算其累积溶出度。选择5种常用的溶出介质分别测定甲硝唑口含片的累积溶出度，溶出曲线见图1。

图1 甲硝唑口含片在5种溶出介质中的溶出曲线

图1结果表明，甲硝唑口含片在水中最不易溶出，在稀盐酸（9→1000）中的溶出最好，在0.8%SDS溶液、醋酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液中的溶出情况虽比在水中较好，但是与稀盐酸（9→1000）相比也较差，在水、0.8%SDS溶液、醋酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液的溶出均不符合规定，故选作为稀盐酸（9→1 000）溶出介质。

6.转速的选择 取批号为150602的甲硝唑口含片以稀盐酸（9→1000）为溶出介质，转速分别为75、100r/min，溶出体积为900ml，溶出30min后取样，测定其溶出度[3，4-6]。结果显示，转速r=100 r/min时，平均溶出度为96.16%（n=6）；转速为r=75r/min时，平均溶出度为78.69 %（n=6）。因此选择在转速r=100 r/min时测定甲硝唑口含片溶出度的較好。

7.溶出度时间的选择 取3批样品，照溶出度测定法（XC第二法），以盐酸（9→1000）900ml为溶出介质，转速为100r/min，取样5ml后补加5ml溶出介质；取续滤液稀释至适宜倍数，测定吸光度，计算出每片的溶出度。三批样品的累积溶出度结果分别为（99.4±0.22）%（RSD為0.21%，n=6）、（99.0±0.32）% （RSD为0.27%，n=6）、（98.4±0.18）% （RSD为0.34%，n=6）。结果表明45min时的累积溶出度已大于90%，因此，拟定取样时间为45min。

8.溶出均一性试验 取同一批（批号：150601）口含片6粒，在37℃时同时溶出，于5，10，20，30，45，60min时取样测定吸光度，计算其累积溶出度，溶出曲线见图2。结果表明甲硝唑口含片的溶出度均一性及溶出度情况良好。

图2 溶出度均一性试验结果（n=6）

三、讨论

前期试验中发现粘合剂的种类和用量对甲硝唑从口含片中溶出的影响较大，在制备的过程中层选择粘性较好的0.5%羟丙基甲基纤维素作为粘合剂，但是在做溶出的过程中发现甲硝唑口含的崩解时间较长，需要较长时间才能完全溶出，因此，在制备的过程中，选择了具有可溶且具有甜味和粘合性较强的蔗糖作为稀释剂，选用水作为润湿剂，来制备甲硝唑口含片。此外，本课题组参照中国药典中甲硝唑片溶出度测定方法[3]，考察了多种溶出参数，包括溶出介质、溶出时间、转速、溶出方法等，优化了甲硝唑口含片溶出度的测定方法，试验发现，采用转篮法测定甲硝唑口含片中的溶出较好。

综上所述，本试验建立的甲硝唑口含片测定方法科学合理、简便易行、结果准确，可用于甲硝唑口含片的溶出度考察。

参考文献

[1]王翼，缪娅妮，詹长娟，等. 尼群地平片在不同介质中的溶出度比较[J]. 医药导报，2014，33（12）：1639-1641.

[2]杜利月.甲硝唑口含片制备工艺研究[J].中国医药导报，2010，7（3）：58-59.

[3]国家药典委员会.中华人民共和国药典：二部[S].2010年版.北京：中国医药科技出版社，2010：153-157、附录XC.

[4]Ibrahim F1，El-Enany N，El-Shaheny RN， Development and Validation of a New HPLC Method for the Simultaneous Determination of Paracetamol， Ascorbic Acid， and Pseudoephedrine HCl in their Co-formulated Tablets. Application to in vitro Dissolution Testing [J]. Anal Sci.2015，31（9）：943-947.

[5]张林侠. 紫外分光光度法测定复方甲硝唑酮替芬溶液的含量[J]. 海峡药学，2015，27（10）：65-67.

[6]胡庆梅，彭红，程青正.对氯苯氧异丁酸甲氧基苯丙烯酸酯胶囊的溶出度测定[J].中国药房，2014，25（13）：1207-1209.