川芎嗪注射液联合尼莫地平防治破裂颅内动脉瘤栓塞术后脑血管痉挛疗效观察

秦忠宗，祝　刚，罗洪海，李雪松

(广东省惠州市中心人民医院，广东 惠州 516001)



川芎嗪注射液联合尼莫地平防治破裂颅内动脉瘤栓塞术后脑血管痉挛疗效观察

秦忠宗，祝刚，罗洪海，李雪松

(广东省惠州市中心人民医院，广东 惠州 516001)

[摘要]目的观察川芎嗪注射液联合尼莫地平防治破裂颅内动脉瘤栓塞术后脑血管痉挛的临床效果。方法将55例行血管内栓塞术的颅内动脉瘤破裂患者随机分为2组，对照组(n=27)给予尼莫地平治疗，观察组(n=28)给予川芎嗪注射液联合尼莫地平治疗，比较2组临床效果。结果观察组脑血管痉挛和迟发脑梗死发生率均低于对照组(P均<0.05)；根据GOS分级，观察组的恢复良好率优于对照组(P<0.05)；2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论川芎嗪注射液联合尼莫地平可以明显降低破裂颅内动脉瘤栓塞术后脑血管痉挛发生率和迟发脑梗死发生率，改善患者预后，且安全性较好，具有较高的临床应用价值。

[关键词]颅内动脉瘤；血管内栓塞术；脑血管痉挛；川芎嗪；尼莫地平

颅内动脉瘤是临床常见的脑血管疾病之一。颅内动脉瘤破裂主要表现为蛛网膜下腔出血与颅内血肿，其年发生率为1%～2%[1]。血管内栓塞术是当前治疗颅内动脉瘤的重要手段，且效果良好，但围手术期并发症较多。脑血管痉挛是破裂颅内动脉瘤栓塞术的常见并发症，临床一般采用尼莫地平防治脑血管痉挛，但疗效不佳[2]。川芎嗪是从中药川芎中分离的一种生物碱，是一种新型的钙离子拮抗剂，广泛使用于脑缺血疾病的治疗，其药理作用主要是抑制血小板聚集、降低血管阻力、解痉等。有报道称[3]，川芎嗪在治疗脑血管痉挛方面具有积极价值。2013年1月—2015年6月笔者采用川芎嗪注射液联合尼莫地平防治破裂颅内动脉瘤栓塞术后脑血管痉挛，获得了良好效果，现报道如下。

1临床资料

1.1一般资料选择上述时期于我院住院治疗的55例行血管内栓塞术的颅内动脉瘤破裂患者，年龄18～65岁；发病至入院就诊时间≤72 h；经CT血管造影(CTA)或数字减影血管造影(DSA)检查确诊颅内动脉瘤，且动脉瘤破裂出血造成脑血管痉挛； Hunt-Hess分级[4]为Ⅰ～Ⅲ级；所有患者均行血管内栓塞术治疗；研究方法符合伦理学标准并报经我院医学伦理会研究同意，与患者充分沟通，患者知情同意并签署知情同意书。排除合并心血管、肝脏、肾脏和血液系统等原发性疾病者；因血液病、高血压、类淀粉样血管病、脑动脉炎、脑底异常血管网、肿瘤转移等造成的脑血管痉挛；合并代谢性疾病、精神疾病患者；对本研究使用药物有禁忌的患者；入院时已出现严重生命体征紊乱，呼吸循环功能衰竭的患者。采用随机数字表进行分层随机抽样将所有患者分配为2组：对照组27例，男16例，女11例；年龄43～65(58.6±12.5)岁；大脑中动脉瘤7例，大脑前动脉瘤6例，颈内动脉-后交通动脉瘤8例，椎基底动脉瘤6例；Hunt-Hess分级Ⅰ级8例，Ⅱ级16例，Ⅲ级3例。观察组28例，男16例，女12例；年龄45～64(57.5±13.2)岁；大脑中动脉瘤6例，大脑前动脉瘤7例，颈内动脉-后交通动脉瘤9例，椎基底动脉瘤6例；Hunt-Hess分级Ⅰ级9例，Ⅱ级15例，Ⅲ级4例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法2组患者均于全麻状态下行血管内栓塞术，术前应适当给予降颅压。术中麻醉师监护患者生命体征。采用Seldinger技术穿刺右股动脉，同时置入6F动脉鞘和6F导引导管。开始全身肝素化(静脉推注肝素3 000 IU，以后每小时追加1 000 IU)，同轴导管内灌注生理盐水以避免导管内凝血与脑血栓形成。根据动脉肿瘤的位置、大小、形态、瘤颈以及动脉瘤和载瘤动脉角度等塑形微导管。先单纯以微弹簧圈成篮填塞瘤腔，如果弹簧圈不能稳定置入动脉瘤腔，可以双微管技术、辅助球囊或辅助支架技术填塞治疗。成功栓塞后，明确无再出血常规行3H(高血压、高血容量、血液稀释)治疗，防止患侧脑组织血液灌注不足。对照组患者术后即开始给予尼莫地平注射液(商品名：尼膜同； Bayer Schering Pharma AG；国药准字J20100002)25 mg静脉泵入，速度0.5 μg/(kg·min)，连用2周。观察组在对照组基础上给予盐酸川芎嗪注射液(贵州百灵企业集团正鑫药业有限公司，国药准字H52020646)80 mg稀释于250～500 mL 5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液中静脉点滴，1次/d，连用2周。

1.3观察指标观察2组脑血管痉挛和迟发脑梗死发生情况，用药过程中的不良反应发生情况。根据格拉斯哥结局量表(GOS)[5]评价患者术后3个月的预后情况，Ⅰ级，死亡；Ⅱ级，持续植物生存状态；Ⅲ级，重度残疾；Ⅳ级，中度残疾；Ⅴ级，恢复良好。

1.4统计学方法本组数据采用SPSS 15.0软件包进行处理，计数资料采用百分比表示，组间比较采用2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1防治效果观察组脑血管痉挛发生率和迟发脑梗死均低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1　2组脑血管痉挛、迟发脑梗死发生率比较　　例(%)

2.2预后情况观察组术后3个月Ⅴ级、Ⅳ级患者所占比例均高于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2　2组患者术后3个月的GOS分级　　　例(%)

2.3不良反应2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3　2组不良反应发生情况比较　例(%)

3讨论

动脉瘤破裂致蛛网膜下腔出血后血液对脑组织造成的损伤会导致脑动脉痉挛，行血管栓塞术时长时间的介入操作也会刺激脑血管痉挛。蛛网膜下腔出血分为自发性出血与外伤性出血，自发性蛛网膜下腔出血多为动脉瘤破裂所致。蛛网膜下腔出血的整体病死率很高，超过50%，而且因蛛网膜下腔出血致死的患者约占所有脑血管疾病死亡患者的22%～26%；即便是在不少50%的存活患者中，也有超过16%患者遗留有严重残疾，转归较好的患者仅占15%～30%[6]。脑血管痉挛是蛛网膜下腔出血后迟发性死亡的重要原因[7]。破裂颅内动脉瘤栓塞术后的脑血管痉挛是血管损伤引起管腔形态学的变化或颅底动脉的一支或多支血管平滑肌的持续性的收缩，动脉造影时表现为血管管腔狭窄。研究结果表明[8]，蛛网膜下腔出血后血管痉挛可能是多种因素共同参与作用的结果，如一氧化氮、胆红素氧化分解产物、内皮素、炎性细胞因子等均在血管痉挛过程中发挥了重要作用。熟练的技术、轻柔的操作、恰当的手术时机、较短的插管时间以及正确的用药均是有效降低脑血管痉挛发生率非常重要的因素。

目前，多数学者主张在行破裂颅内动脉瘤栓塞术时应用尼莫地平，该药也是目前美国卒中协会防治脑血管痉挛的推荐药物。尼莫地平是一种钙离子阻滞剂，进入脑组织之后能够与钙通道受体进行高度特异的可逆性结合，对流入神经细胞的钙离子发挥调节作用，进而护神经元，稳定其功能，提高神经元对缺血的耐受性[9]；同时，也对流向血管平滑肌细胞的钙离子进行调节，增强血管抗收缩与抗缺血的能力[10]。但是临床实践经验显示[11]，尼莫地平无法发挥出理想的抗血管痉挛效果，也不能够显著改善蛛网膜下腔出血患者的预后，降低其病死率，且临床中易出现低血压等不良反应。

有研究报道[12]，川芎嗪在防治破裂颅内动脉瘤栓塞术后脑血管痉挛方面具有积极价值。川芎温通血脉，辛香行散，上行头颠，下走血海，功能祛风止痛，活血行气，被前人誉为“血中之气药”。川芎嗪是从中药川芎中分离的一种生物碱(即四甲基吡嗪)，具有多种药理活性，如清除氧自由基、抑制血小板聚集、提高内源性超氧化歧化酶活性、调节脂质代谢、抑制纤维化、改善血液流变学、抗脂质过氧化等。川芎嗪注射液的有效成分为四甲基吡嗪，能够通过血脑屏障。国外研究结果显示[13]，四甲基吡嗪可以有效阻止钙离子向细胞内转移，减轻或免除钙离子对细胞的损害，进而发挥保护血管内皮细胞的作用。另有文献报道[14]，四甲基吡嗪能够有效降低脑梗死患者的血浆脂质过氧化物水平，提高内源性超氧化歧化酶活性，抑制血小板聚集并扩张全身的小血管，降低血液的黏稠度，进而避免血栓形成。有研究报道[15]，四甲基吡嗪可以改善微循环，提高血流速度，增强脑组织的耐缺氧能力，改善脑缺血半暗带的细胞缺氧状态，恢复缺损的神经功能。一项用自体血红蛋白局部注射法建立蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛模型的白鼠动物实验结果表明[16]，静脉注射尼莫地平和川芎嗪均可以降低脑血管痉挛发生率，且能够扩张血管直径；同时，研究结果还发现，虽然川芎嗪发挥作用的时间稍慢于尼莫地平，但两者之间的起效时间未见显著性差异。由此，推测抑制血管平滑肌细胞内的钙离子内流，提高钙泵活性，提高钙离子的外流，切断血管平滑肌上的肾上腺β受体的作用是川芎嗪防治血管痉挛的作用机制。一项针对基底动脉供血不足的临床试验显示[17]，川芎嗪对动脉供血不足患者的血流动力学变化有积极影响，经颅多普勒与血液流变学检测结果显示，患者应用川芎嗪治疗后的椎基底动脉系统血流速度较治疗前明显加快，血液黏稠度较治疗前明显降低，症状体征显著改善，提示川芎嗪可以显著改善患者的脑部血液循环，提高大脑组织的有效灌注。

本研究结果显示，观察组脑血管痉挛和迟发脑梗死率发生率均低于对照组，而恢复良好率高于对照组，2组用药期间的不良反应发生率比较无明显差异。表明川芎嗪注射液联合尼莫地平可以明显降低破裂颅内动脉瘤栓塞术后脑血管痉挛发生率和迟发脑梗死发生率，改善患者预后，且安全性较好，具有较高的临床应用价值。

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[收稿日期]2015-10-20

[中图分类号]R543.4

[文献标识码]B

[文章编号]1008-8849(2016)07-0779-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.07.033