何氏益气化瘀通络汤治疗肺间质纤维化疗效观察

周运海

(南京中医药大学附属苏州市中医医院，江苏 苏州 215000)



何氏益气化瘀通络汤治疗肺间质纤维化疗效观察

周运海

(南京中医药大学附属苏州市中医医院，江苏 苏州 215000)

[摘要]目的探讨何氏益气化瘀通络汤治疗肺间质纤维化的疗效及对患者生活质量的影响。方法将肺间质纤维化患者86例采用随机数字表法分为观察组和对照组各43例，对照组采用糖皮质激素+环磷酰胺治疗，观察组在对照组基础上给予自拟经验方何氏益气化瘀通络汤，2组均连续治疗3个月，观察记录肺功能、症状体征、胸部HRCT评分及生活质量评分，并评估临床疗效。结果观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。经过3个月的治疗，2组中医症候积分均较治疗前明显降低(P<0.05)；观察组圣乔治呼吸问卷(SGRQ)中症状、活动受限积分均较治疗前明显降低(P<0.05)，而心理状况无明显改善；对照组上述指标均无改善。2组HRCT评分无明显改善，观察组TLC和DLco较治疗前明显增加(P均<0.05)，对照组的TLC和DLco均无明显变化，2组TLC和DLco比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。结论何氏益气化瘀通络汤联合西药治疗肺间质纤维化可以明显改善患者的症状、体征和肺功能，延缓肺纤维化的进程，提高患者的生活质量。

[关键词]何氏益气化瘀通络汤；肺间质纤维化；糖皮质激素；环磷酰胺

肺间质纤维化以弥漫性肺泡单位慢性炎症和间质纤维化为主要病理特征。本病的发病机制尚未完全阐明，目前主要认为慢性炎症是本病最基本的病理基础，免疫因素也参与了本病的发生发展[1]，故而现代医学治疗主要采用糖皮质激素与免疫抑制剂治疗，但是只能暂时缓解患者的症状，远期疗效尚不满意，且毒副作用较大[2]。因此，临床上亟待寻找新的更为有效且毒副作用小的治疗方法。近年来中医药在治疗肺间质纤维化方面取得了良好的效果，能够有效改善患者的症状体征，提高生活质量。笔者认为正气虚损是肺间质纤维化发病的内在因素，痰瘀互结、痹阻肺络是肺间质纤维化的基本病机，以导师何焕荣主任临证经验拟定的何氏益气化瘀通络汤从根本上治疗该病，并结合西药常规治疗来缓解患者的临床症状，旨在探寻一种更为有效的治疗肺间质纤维化方案，现报道如下。

1临床资料

1.1一般资料选择本院2013年2月—2015年3月经明确诊断为肺间质纤维化的患者86例，均符合中华医学会呼吸病学分会2011年发布的《特发性肺(间质)纤维化诊断和治疗指南》[3]中的特发性肺(间质)纤维化的诊断标准，且符合《中药新药临床研究指导原则(试行)》[4]及《中医病证诊断疗效标准》制定的肺间质纤维化的诊断标准，辨证分型为气虚痰瘀阻肺型，主症可见咳嗽、喘息、少痰或干咳无痰、胸闷气短，刺痛、脉络瘀血，皮下瘀斑；次症见久咳不愈、神疲乏力、肌肤甲错、肢体麻木或偏瘫、杵状指，舌质黯淡或有瘀斑，苔薄白或厚，脉沉细。患者年龄18～80岁；肺CT显示磨玻璃影、纤维索条影、下肺少许蜂窝肺患者；对研究知情并签署知情同意书。排除标准：合并心脑、肝、肾和血液系统等严重原发病者；精神疾患者；妊娠期或哺乳期妇女；其他可以导致咳嗽、胸闷等呼吸系统疾病，如肺部占位性病变、慢性鼻咽系统疾患等者；过敏体质或对多种药物过敏者；急性间质性肺炎或晚期危重患者。将86例患者采用随机数字表法分为2组：对照组43例，男29例，女14例；年龄43～80(66±9)岁；病程(3.75±0.86)年(4个月～10年)；病情分级：轻度7例，中度23例，重度13例。观察组43例，男27例，女16例；年龄46～79(65±10)岁；病程(3.84±0.78)年(1～10年)；病情分级：轻度9例，中度22例，重度12例。2组基线资料相似(P均>0.05),具有临床可比性。

1.2治疗方法对照组患者采用糖皮质激素联合环磷酰胺方案治疗:予泼尼松(上海医药有限公司信谊制药总厂，国药准字H31020675)0.5 mg/(kg·d)口服，连续用药4周；第5周开始减量至0.25 mg/(kg·d)，连续服用8周；第13周采用0.125 mg/(kg·d)，维持治疗。环磷酰胺(广州白云山光华制药股份有限公司，国药准字H44020383)2 mg/(kg·d)口服，起始剂量为25～50 mg/d，之后每1～2周增加25 mg，最大剂量为150 mg/d。观察组在对照组基础上给予益气化瘀通络汤口服，方剂组成：生黄芪20 g，党参、白术、丹参、瓜蒌皮、款冬花、石苇各15 g，水蛭、浙贝母、桃仁、红花、莪术、当归、枳壳、陈皮各10 g。本方剂由本院制剂室提供，1剂/d，水煎取汁分早晚2次口服。2组均连续治疗3个月。

1.3观察指标①中医症候变化：于治疗前后观察记录患者症状体征变化，按照主症、次症每一项的严重程度计分，主症：轻度2分，中度4分，重度6分；次症：轻度1分，中度2分，重度3分。②肺功能评估：于治疗前后测定患者的肺总量(TLC)、肺一氧化碳弥散量(DLco)。③胸部HRCT评分：于治疗前后分别对左、右肺的上、中、下肺野进行评分，进行综合评分，呈网状改变1分，呈磨玻璃状改变2分，呈斑片状模糊影3分，呈小片状模糊影4分，呈囊状肺、蜂窝肺5分。④生活质量：于治疗前后采用圣乔治呼吸问卷(SGRQ)对患者症状、活动受限及心理状况三个维度进行评分，经过处理得出最后分值，范围0～100分。

1.4综合疗效标准根据《特发性肺(间质)纤维化诊断和治疗指南(草案)》相关标准评定疗效，连续2次随访，符合下述各项疗效评判中2项条件，则认为符合判定标准。改善：①症状改善，尤其是活动能力提高，咳、痰、喘症状基本消失；②HRCT上肺间质病变减轻；③符合以下2条以上的生理功能改善指标：TLC增加≥10%，DLco增加≥15%，心肺运动试验Sa(O2)升高或正常。稳定：①TLC增加<10%；②DLco增加<15%；③心肺运动试验Sa(O2)无变化；④HRCT上肺间质病变无明显变化；⑤症状改善，活动能力有所提高,咳、痰、喘症状缓解。无效或加重：①症状加重，特别是呼吸困难或者咳嗽加重；②HRCT上肺间质病变加重，特别是出现蜂窝肺或肺动脉高压征象；③符合以下2条以上的生理功能变化的证据：TLC下降≥10%，DLco下降≥15%，心肺运动试验中Sa(O2)下降≥4%。总有效=改善+稳定。

1.5统计学方法本研究数据均使用SPSS 17.0进行处理。计数资料采用率(%)表示，行2检验;计量资料以均数±标准差±s)表示,采用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.12组临床疗效比较观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1　2组临床疗效比较　例(%)

注：①与对照组比较，2=4.692,P<0.05。

2.22组治疗前后中医症候积分比较治疗3个月后，2组中医症候积分均较治疗前明显下降(P均<0.05)，且观察组下降幅度明显大于对照组(P<0.05)。见表2。

表2　2组治疗前后中医症候积分比较±s，分)

注：①与治疗前比较，P<0.05。

2.32组治疗前后胸部HRCT评分及肺功能比较治疗3个月后2组HRCT评分无明显改善；观察组TLC和DLco较治疗前明显增加(P均<0.05)，对照组无明显变化(P>0.05)，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.42组治疗前后SGRQ评分比较治疗后3个月，观察组症状、活动受限评分均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且显著低于对照组(P均<0.05),而心理状况评分无明显改善(P>0.05); 对照组上述指标均无明显变化(P均>0.05)。见表4。

表3　2组胸部HRCT评分及肺功能比较

注：①与治疗前比较，P<0.05。

表4　2组治疗前后SGRQ评分比较，分)

注：①与治疗前比较，P<0.05。

3讨论

肺间质纤维化是多种原因引起的慢性肺间质疾病，属于呼吸系统疾病中难治性疾病，其起病隐袭，以干咳、进行性呼吸困难、活动后加重为主要特征；其病理特点是肺部炎症导致肺泡持续性损伤及细胞外基质的反复破坏、修复、重建和过度沉积[5]。本病为不可逆性疾病，给患者心理和生活带来了沉重负担。近年来有学者认为细胞因子参与了肺间质纤维化的形成，西医治疗的研究焦点也从抗炎向抗纤维化转变，但是未取得突破性的进展，尚未确立最佳治疗方案。中华医学会呼吸病学会和美国胸科学会仍推荐使用激素加免疫抑制剂疗法，以减少炎症细胞浸润，抑制细胞因子释放，诱导炎症细胞凋亡，发挥免疫抑制作用。但是患者往往仅有症状改善，肺功能改善不理想，且长期使用激素所致的骨质疏松、胃肠道反应及免疫抑制剂的致癌性等不良反应明显，预后较差[6]。近年来中医药在肺间质纤维化的研究日益增多，而且表现出满意的治疗效果。本研究也尝试从中医角度进行肺间质纤维化的治疗。

从祖国医学角度来看，肺主气，外邪犯肺，致肺之宣降功能失利，气逆于上而为咳，升降失常则为喘。若肺病及脾，子盗母气，脾失健运，则导致肺脾两虚。病程日久则损及肾脏，肺肾气虚，无力统摄血行，肺朝百脉的生理功能失调，出现气虚血瘀肺络；肾阴亏虚则血液生化无源，肢体失养，加重了肺络瘀阻。肺脾肾三脏功能失调，三焦气化失常，气脉闭阻，津液不通，荣卫不清，气血败浊，凝结成痰。痰阻脉络，则血行不畅，凝滞而成瘀血，痰阻、血瘀相互影响，是肺间质纤维化发生或加重的关键[7]。从微观来看，肺间质纤维化早期肺泡内炎症及免疫反应充填于肺泡内，此即毒邪闭阻脉络，致肺失宣降，故喘息、咳嗽。后期成纤维细胞活化、胶原蛋白沉积，平滑肌组织增生，破坏正常肺组织，导致肺叶痿弱不用，故短气不能续。反复发生的慢性炎症反应，导致肺组织持续性损伤，从而出现肺纤维化的虚实夹杂病机[8]。可见，本病的病位在肺，伤及脾肾，主要病机为气虚血瘀，痰瘀阻络。故治疗宜益气活血，化瘀祛痰通络。笔者选择了根据以上治则拟定的何氏益气化瘀通络汤治疗本病，方中生黄芪、党参补益肺气；白术、浙贝母、瓜痿、款冬花、枳壳、陈皮、石苇健脾化痰；水蛭、丹参、当归、桃仁、红花、莪术活血化瘀通络。全方共奏益气化瘀、祛痰通络之功，故能改善患者的临床症状、体征。

益气活血化瘀汤中黄芪含黄芪甙、胆碱多糖、叶酸等物质，可有效增强肺脏免疫功能，促进细胞生长，对肺间质纤维化的恢复有积极意义。且黄芪能改善细胞膜样结构和细胞的营养、能量代谢。另外，动物实验研究显示，黄芪可改善衰老大鼠的肺功能，降低小鼠过氧化脂质的含量[9-10]。当归则具有较强的自由基防护和抗脂质过氧化作用，可明显减轻肺纤维化发病过程中急性肺泡炎症和纤维化的发生。丹参能改善微循环和减少Ⅲ、Ⅳ型胶原纤维含量，促进已形成的胶原纤维降解和重吸收及改善肺部氧化等作用；丹参煎液灌胃可明显抑制平阳霉素所致的肺纤维化，使肺重、肺系数明显减少，通过抑制NF-κB的活化减少炎症递质的合成和释放，从而抗肺纤维化损伤[11]。丹参可解除组胺、乙酰胆碱致痉挛作用，起到平喘的作用。瓜萎具有抑菌、化痰、抗血小板聚集多重功效；从瓜萎中分离得到的氨基酸具有良好的祛痰效果；瓜蒌也可促进细胞免疫，减轻炎症和分泌物，其有效成分半胱氨酸能裂解痰液黏蛋白，使痰液黏度下降而易于咳出[12]。莪术具有抗纤维组织增生、抗炎、抗凝血及抗血栓形成作用，可有效抑制肺纤维化的形成，此作用机制可能为抑制肺成纤维细胞增殖，减少胶原合成有关[13]。水蛭具有活化纤溶系统的作用，可以降低肺指数，改善肺泡炎症及肺纤维化程度[14]。陈皮的挥发油有祛痰平喘的作用，能降低毛细血管通透性，增强纤维蛋白的溶解，抗血栓形成，也可促进体液免疫和细胞免疫。款冬花水煎剂具有显著的止咳作用，可抑制脂质过氧化，发挥抗炎作用。红花有效成分红花黄色素可延缓特发性肺纤维化的自然发展进程。

肺间质纤维化是以限制性通气功能障碍和/或气体交换障碍为主要表现的疾病，限制性通气功能障碍主要表现在TLC下降，气体交换障碍表现在DLco减少。观察上述指标可以评估病情，是判断治疗反应的重要指标[15]。本研究结果显示，经过3个月的治疗，观察组总有效率、中医症候积分下降幅度均显著优于对照组；观察组TLC和DLco较治疗前明显增加，而对照组无明显变化，2组比较差异有统计学 意义。说明何氏益气化瘀通络汤联合西药治疗能够改善患者的临床症状、体征和肺功能，较单纯应用西药治疗有一定的优势。

肺间质纤维化患者的病情始终呈进行性进展趋势，目前西药治疗难以使胸部影像得到逆转。本研究结果显示，2组胸部影像均未得到逆转，说明何氏益气化瘀通络汤也不能逆转肺间质纤维化实质病变。

肺间质纤维化严重影响患者的生活质量，不仅可以对患者肺功能造成损害，而且对患者情绪、情感、社会活动等产生影响，所以在治疗过程中不仅要关注患者疾病本身，而且还要从精神、心理、社会活动能力等方面进行评价。SGRQ适合评价各种呼吸道疾病患者的病情，具有可靠性、真实性、灵敏性[16]。本研究发现，观察组症状、活动受限、积分均较治疗前明显降低，对照组无明显改善，2组心理状况均无明显改善。主要考虑是本病为不可逆性进展性疾病，其病因尚不明确，生存期限短，患者心理多呈悲观状态，单纯的药物治疗在改善心理状态方面作用有限。

综上所述，何氏益气化瘀通络汤联合西药治疗肺间质纤维化可以改善患者的症状、体征和肺功能，延缓肺纤维化的进程，提高患者的生活质量。说明益气养阴、活血化瘀通络法是治疗肺间质纤维化的有效治法，可为今后深入研究中医药治疗肺间质纤维化提供借鉴。但是由于本研究样本量小，且观察时间较短，对于能否改善胸部高分辨CT影像表现有待于进一步观察和研究。

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Curative effect of Heshi Yiqi Huayu Tongluo decoction on pulmonary interstitial fibrosis

ZHOU Yunhai

(Suzhou Chinese Medical Hospital of Nanjing University of TCM, Suzhou 215000, Jiangsu, China)

Abstract:Objective It is to explore the curative effect of Heshi Yiqi Huayu Tongluo decoction on pulmonary interstitial fibrosis and life quality of the patients. Methods 86 patients with pulmonary interstitial fibrosis were randomly divided into observation group and control group with 43 cases in each group. The control group was treated with glucocorticoid combined with cyclophosphamide, and the observation group was added with Heshi Yiqi Huayu Tongluo decoction on the basis of treatment in control group. Both the groups were treated for 3 moths. The scores of lung function, symptom and sign, chest HRCT were recorded before and after treatment, and the clinical effect was compared between the two groups. Results The total effective rate of observation group was higher than that of control group (P<0.05). After 3 months' treatment, the scores of Chinese medicine syndrome were decreased compared with that in both groups (P<0.05), the scores of symptom and action limit evaluated by SGRQ in observation group were decreased compared with that before treatment, but scores of psychology state was not improved obviously; in the control group, no improvement of the indexes above was found. HRCT scores were not improved in both groups, TLC and DLco increased much compared with that before treatment in observation group, but no obvious changes of TLC and DLco was found in control group. There was significant difference in TLC and DLco between the two groups (P<0.05). Conclusion Heshi Yiqi Huayu Tongluo decoction combined with western medicine can obviously improve patients’ symptoms and signs and lung function, delay the development of pulmonary interstitial fibrosis, and improve patients’ life quality.

Key words:Heshi Yiqi Huayu Tongluo decoction; pulmonary interstitial fibrosis; glucocorticoid; cyclophosphamide

[收稿日期]2015-03-19

[中图分类号]R256.15

[文献标识码]A

[文章编号]1008-8849(2016)07-0708-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.07.007

[作者简介]周运海，男，主治医师，主要从事呼吸内科疾病中西医结合诊治工作。