新型口服剂型抗凝药物应用于胸腰段骨折伴神经损伤术后的研究

江丽强，岳亚玲，颜继英，仝　路，刘振武，刘　利，赵伟光

(河北省邯郸市中心医院，河北 邯郸 056008)



新型口服剂型抗凝药物应用于胸腰段骨折伴神经损伤术后的研究

江丽强，岳亚玲，颜继英，仝路，刘振武，刘利，赵伟光

(河北省邯郸市中心医院，河北 邯郸 056008)

[摘要]目的探讨利伐沙班对脊柱胸腰段骨折伴神经损伤术后预防性抗凝的有效性和安全性。方法回顾性研究69例脊柱胸腰段骨折伴神经损伤病例，均采用后路椎板减压骨折复位椎弓根钉内固定术治疗，根据术后是否口服利伐沙班，分为利伐沙班组38例和对照组31例，评估2组手术时间及术中出血量、围手术期输血率及输血量、切口总引流量、术后出血事件和静脉血栓事件的发生情况。结果2组手术时间、术中出血量和围手术期输血率及输血量比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。2组术后引流量及出血事件发生情况比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，但静脉血栓的发生情况利伐沙班组显著低于对照组(P<0.05)。结论利伐沙班既显著降低了脊柱胸腰段骨折伴神经损伤术后静脉血栓的发生率，又未增加出血风险，是脊柱骨折术后较理想的一种预防性抗凝药物。

[关键词]胸腰段骨折；神经损伤；利伐沙班；抗凝；血栓

随着医学科学的发展，医学界对疾病的认识也在不断地深入和变化。近年来，骨科大手术术后的治疗理念已经由止血转变为抗凝[1]，临床医生也采用了多种方法来预防围手术期静脉血栓形成(venous thromboembolism，VTE)，物理措施如肢体肌肉的伸缩锻炼、气压泵库等，药物措施如低分子肝素、华法林以及新型口服剂型的利伐沙班(Rivaroxaban)、阿哌沙班(Apixaban)等，这些措施确实降低了VTE的发生率，提高了临床治疗的安全性，得到了骨科尤其是创伤和关节专业学者的一致认可和推荐[2]。但脊柱术后由于担心抗凝药物潜在一定程度的出血风险，顾虑硬膜外血肿的形成会造成神经的压迫性损害，因此，脊柱术后的治疗规范并不要求必须预防性药物抗凝，且脊柱术后应否预防性药物抗凝仍是一个需要深入研究的课题[3]。笔者对2012年6月—2015年5月我院骨一科收治的69例脊柱胸腰段骨折伴神经损伤患者的抗凝治疗进行了回顾性研究，分析了新型口服剂型抗凝药物(利伐沙班)用于脊柱骨折术后预防性抗凝的安全性和有效性，现报道如下。

1临床资料

1.1一般资料回顾性研究上述时期我院骨一科收治的69例脊柱胸腰段骨折伴神经损伤病例。入组条件：①脊柱胸腰段(胸10—腰2)骨折伴不同程度神经损伤，无其他合并伤；②既往无抗凝药物应用史，术前化验凝血功能正常，下肢静脉彩超已排除VTE；③接受后路椎板减压骨折复位椎弓根钉内固定术治疗；④术后口服利伐沙班抗凝或未行任何药物抗凝；⑤获得术后10～14 d双下肢静脉彩超资料。入组病例根据术后是否口服利伐沙班，分为利伐沙班组和对照组。利伐沙班组共38例：男28例，女10例；年龄17～75(36.2±8.7)岁；合并高血压病8例，合并糖尿病4例；单节段骨折29例，两节段骨折7例，三节段骨折2例；双下肢不全瘫34例，双下肢截瘫4例；受伤距手术时间4.0～26.0(5.4±1.2)h；术后14 d内下肢肌力有恢复者23例，无恢复者15例。对照组共31例：男22例，女9例；年龄16～77(35.1±9.8)岁；合并高血压病7例，合并糖尿病4例；单节段骨折24例，两节段骨折5例，三节段骨折2例；双下肢不全瘫28例，双下肢截瘫3例；受伤距手术时间3.5～28.0(5.6±1.5)h；术后14 d内下肢肌力有恢复者19例，无恢复者12例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2方法2组入院后均急查凝血功能等血液检验，急查心肺功能及双下肢静脉彩超等相关检查，争取在接诊4～6 h开始手术治疗，均采用后路椎板减压骨折复位椎弓根钉内固定术，融合方式采用横突间植骨。2组均于术后常规静滴抗生素24～48 h，滴斗入地塞米松注射液10 mg 1次/d，共3 d，术后第3天拔除切口引流管。合并高血压病、糖尿病者围手术期积极药物控制达稳定水平。预防VTE方案：利伐沙班组术后6～10 h开始口服利伐沙班10 mg 1次/d，至术后14 d停药，指导患者术后早期开始四肢主被动活动锻炼，下肢肌力允许者术后3d拔除引流管后即开始佩戴支具下床活动，同时

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配合每日2次气压泵裤治疗。对照组未应用任何抗凝药物，其余措施与利伐沙班组相同。2组均于术后10～14 d复查双下肢静脉彩超筛查VTE。

1.3观察指标①手术时间及术中出血量。②围手术期输血率及输血量(红细胞、血浆)。③切口引流量，计术后3 d的总引流量。④术后出血事件发生情况，包括硬膜外血肿、切口皮下血肿、切口渗血、皮肤淤斑及黏膜出血、消化道出血、肢体肌肉出血、颅内出血等。⑤术后2周VTE发生情况，包括双下肢浅静脉、深静脉及交通静脉血栓形成和肺栓塞等，含静脉彩超筛检出的无临床症状的隐匿性病例。

2结果

2.12组手术情况比较2组均顺利完成手术。2组手术时间、术中出血量、术中输血率、术中输血量比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。

表1　2组手术情况比较

2.2出血事件发生情况利伐沙班组术后第1天出现切口渗血3例，术后第2天出现切口皮下血肿1例，对照组术后第1日出现切口渗血2例，术后第2天出现切口渗血1例，切口渗血者给予切口加压包扎，切口皮下血肿者给予注射器抽吸血肿后再加压包扎，处理效果均良好。2组均未出现硬膜外血肿、皮肤淤斑及黏膜出血、消化道出血、肢体肌肉出血、颅内出血等。

2.3VTE发生情况利伐沙班组未发生有症状的VTE。对照组于术后第7天出现活动后胸闷、胸痛1例，急查动脉血气分析见血氧饱和度70.6%、氧分压72 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，肺动脉CTA证实右下肺动脉栓塞，床旁彩超见左侧股深静脉、胫后静脉及右侧腘静脉、双侧肌间静脉血栓形成，紧急转往心血管内科治疗。对照组于术后第9天发生左小腿及左足肿胀1例，检查血管彩超见左侧股深静脉、胫后静脉、腓静脉及双小腿肌间静脉血栓形成，给予抗凝、抗血小板及活血化瘀等药物治疗，6周后复查血栓部分再通。对于无VTE症状者，术后10～14 d筛查双下肢静脉彩超情况：利伐沙班组小腿肌间静脉血栓形成2例；对照组腓静脉血栓形成2例、小腿肌间静脉血栓形成5例。

2.4术后引流量、术后2周出血事件和VTE的发生情况术后引流量及出血事件的发生情况2组比较差异无统计学意义(P均>0.05)，但VTE的发生率利伐沙班组显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2　2组术后引流量、术后2周出血事件和VTE情况比较

3讨论

抗凝药物在脊柱术后的预防性应用目前仍是一个有争论的课题，支持者考虑围手术期VTE的高危性和高死亡率[4]，尤其是深静脉血栓的栓子脱落继发的肺栓塞，一旦发生往往导致患者的死亡，因此主张脊柱术后应及时采用预防性药物抗凝，同时配合物理措施来降低VTE发生的风险；而反对者考虑抗凝药物本身潜在的出血风险，担心脊柱术后采用药物抗凝可能导致椎管内出血、切口出血或血肿、黏膜或消化道出血、肢体肌肉出血等，尤其担心椎管内出血形成硬膜外血肿，造成脊髓、马尾神经或神经根的压迫性、不可逆性损害，因此主张脊柱术后仅采用物理措施预防VTE，反对预防性使用抗凝药物[5]。基于上述争论，本研究对比观察了脊柱胸腰段骨折伴神经损伤患者术后预防VTE的2种方案的临床疗效，分析了脊柱骨折术后采用预防性药物抗凝的必要性、有效性和安全性，希望能为脊柱术后抗凝方案的制定提供一些参考。

3.1脊柱胸腰段骨折伴神经损伤术后预防性药物抗凝的必要性中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南(2009版)[6]指出，VTE的三大重要危险因素是血液的高凝状态、血管壁的损伤和静脉血流瘀滞，而骨科大手术是其中的极高危因素。脊柱胸腰段骨折伴神经损伤的手术既是骨科的大手术，又合并骨与软组织的损伤，术后有发生VTE的极高度危险：①脊柱骨折的外伤及手术创伤使机体处于应激状态，血小板的黏附性和聚集性显著增加，加之凝血系统被激活，导致血液的高凝状态[7]。②骨折外伤及手术创伤对椎静脉系统和椎旁肌内血管造成损伤，大量血管壁的正常结构遭到破坏。③脊柱后路手术多采用俯卧位，胸腹部受压导致胸腹腔内压及腔静脉压升高，且俯卧位垫对髂窝和腹股沟也有一定压迫，造成盆腹腔及双下肢静脉回流受阻。④脊柱骨折伴神经损伤的患者肢体肌力减弱，肌肉静脉泵作用也随之减弱或丧失，加之术后卧床，患者疼痛不愿活动，导致静脉循环减缓或瘀滞。⑤脊柱胸腰段骨折后路手术国内多选全身麻醉，但全麻可导致术后血液的黏滞度增加，并显著提高VTE的发生率[8]。⑥其他如高龄、合并内科基础病(糖尿病、高血压等)、术中输血、异体骨或金属内置物的植入等[9]，也是诱发VTE的危险因素。因此，脊柱胸腰段骨折伴神经损伤术后的预防性抗凝非常必要，且本研究发现仅采用物理措施预防血栓的对照组术后2周VTE发生率显著高于合用预防性药物抗凝的利伐沙班组，说明仅物理预防措施还不足，有必要同时采用预防性药物抗凝。

3.2新型口服剂型抗凝药物用于脊柱胸腰段骨折伴神经损伤术后预防性抗凝的有效性以利伐沙班为例，其作用机制是通过对Ⅹa因子的直接抑制，一并中断凝血瀑布的外源性和内源性途径，有效抑制凝血酶的生成，从而起到预防静脉血栓形成的作用。阮佳莉等[10]通过Meta分析研究了17 212例骨科大手术后的预防性药物抗凝方案，发现口服利伐沙班的患者术后VTE的发生率(包括深静脉血栓发生率、主要浅静脉血栓发生率、肺动脉栓塞发生率以及静脉血栓总发生率)显著降低，且其抗凝效果优于依诺肝素；陆慧杰等[11]研究了212例骨科大手术术后的预防性药物抗凝方案，其中102例口服利伐沙班，110例皮下注射依诺肝素，术后随访6个月VTE的发生率分别为利伐沙班组2.9%(3例)，依诺肝素组1.8%(2例)，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)，说明利伐沙班在骨科术后的抗凝疗效并不劣于依诺肝素。本研究利伐沙班组术后2周VTE的发生率显著低于对照组，也说明利伐沙班在脊柱胸腰段骨折伴神经损伤术后的预防性抗凝疗效非常显著。

3.3新型口服剂型抗凝药物用于脊柱胸腰段骨折伴神经损伤术后预防性抗凝的安全性①反对脊柱术后抗凝的学者最大的顾虑就是椎管内出血风险，而利伐沙班、阿哌沙班等新型口服剂型抗凝药物仅高度选择性抑制Ⅹa因子，并不抑制血小板和凝血酶的功能，因此在药理上不影响止血的初始阶段，也不会增加术后的出血风险[12]。陈海丽等[13]对比研究了依诺肝素和利伐沙班用于择期腰椎术后预防性抗凝的安全性，结果表明，2组术后D-二聚体、血小板计数、凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间的测定水平，以及术后引流量的差异均不明显(P均>0.05)，2组术后也均未发生硬膜外血肿、消化道出血等严重出血事件，但相对于利伐沙班组，依诺肝素组较多发生皮下瘀斑等微小出血事件，说明利伐沙班的安全性不劣于(甚至略优于)依诺肝素。本研究2组术后的引流量及出血事件发生情况比较差异无统计学意义(P均>0.05)，也说明术后口服利伐沙班并未增加出血风险。②临床研究指出，由于合并神经损伤，手术常规进行椎板减压，这就开放了受伤节段的椎管，因此，即使术后因抗凝发生椎管内出血而形成血肿，脊髓及硬膜囊也会有一定的缓冲空间，只要术后注意观察和正确处理，如通畅引流、血肿清除等，不至于造成严重后果[14]。

3.4利伐沙班的优点利伐沙班目前在临床较为常用，作为新型口服剂型抗凝药物的典型代表，有其自身独特的优点[15]：①口服剂型，对饮食的时间和成分无限制，无需根据性别、年龄、种族、体质量等因素调整口服剂量，且治疗过程中不需要监测凝血指标，因此患者的依从性较好。②口服后吸收迅速、生物利用度高，且药物通过肝、肾两通道代谢，因此轻中度肾功能不全的患者也可安全使用，但肌酐清除率<15 mL/min时建议慎用或禁用。③药效稳定，其代谢产物不具有生物活性，与非甾体类抗炎药、血小板聚集抑制剂(如氯吡格雷、萘普生、塞来昔布、乙酰水杨酸等)的相互影响较小，合用后临床观察未见明显出血时间延长，但作为术后血栓的预防时，仍不建议合用。

总之，利伐沙班等新型口服剂型抗凝药物的药效稳定、安全性高、使用方便，既显著降低了脊柱胸腰段骨折伴神经损伤术后VTE的发生率，又未增加出血风险，是脊柱骨折术后较理想的一类预防性抗凝药物，值得临床进一步研究。

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[收稿日期]2015-05-05 2015-07-20

[中图分类号]R683.2

[文献标识码]B

[文章编号]1008-8849(2016)04-0423-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.04.029

[通信作者]赵伟光，E-mail:zhaoweiguang361@163.com