通心络胶囊联合西药治疗对高血压脑出血患者血清hs-CRP、IGF-1、Tau蛋白的影响

周季兰，华　玮，戴晓勇，浦　清

(同济大学附属杨浦医院，上海 200090)



通心络胶囊联合西药治疗对高血压脑出血患者血清hs-CRP、IGF-1、Tau蛋白的影响

周季兰，华玮，戴晓勇，浦清

(同济大学附属杨浦医院，上海 200090)

[摘要]目的观察通心络胶囊联合尼莫地平治疗高血压性脑出血患者的临床疗效及对血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)及Tau蛋白的影响。方法将102例高血压脑出血患者随机分为治疗组和对照组各51例，对照组给予尼莫地平治疗，治疗组在对照组的基础上加用通心络胶囊治疗，2组均连续治疗4周。观察2组治疗前及治疗第2周、4周血清hs-CRP、IGF-1及Tau蛋白水平；记录2组治疗前及治疗第2周、4周血肿体积及美国国立卫生研究院卒中量表评分(NIHSS评分)变化情况，并评估治疗后的临床疗效。结果2组治疗第2周、4周血清hs-CRP、Tau蛋白水平及血肿体积、NIHSS评分均明显低于治疗前(P均<0.05)，而IGF-1水平明显高于治疗前(P<0.05)，且治疗组各指标改善情况均优于对照组(P均<0.05)。治疗组治疗后总有效率显著高于对照组(P<0.05)。2组治疗期间均未发现严重的药物不良事件。结论通心络胶囊联合尼莫地平能够降低高血压性脑出血患者的血清hs-CRP及Tau蛋白水平，提高IGF-1水平，改善患者神经缺损症状，有利于患者的康复，临床疗效显著。

[关键词]通心络胶囊；高血压脑出血；超敏C反应蛋白；胰岛素样生长因子-1；Tau蛋白

高血压性脑出血作为高血压疾病最严重的并发症之一，其发病率近些年呈现逐年增高趋势，该病好发于中老年人群，亦是一种致残率及病死率较高的脑血管疾病，严重威胁中老年人群的身心健康及生命质量[1]。近些年的研究显示，Tau蛋白作为一种主要由神经纤维细胞释放的微管相关蛋白，具有诱导微管形成以及稳定微管结构的功能，与脑损伤、脑出血发病后的继发性脑损害以及预后密切相关[2]。胰岛素样生长因子-1(IGF-1)则是一类神经营养性因子，参与了神经细胞的生长修复、分化及再生，亦证实了其在脑血管疾病中含量明显降低[3]。超敏C反应蛋白则是一种经典的反映炎性反应的非特异性生化标记物，其在评估脑出血和颅脑损伤病情严重程度及预后方面具有重要意义。本研究应用通心络胶囊联合尼莫地平治疗高血压性脑出血患者，观察患者治疗前后血清hs-CRP、IGF-1及Tau蛋白的水平的变化，探讨该治疗的作用机制及其临床疗效，为临床治疗高血压性脑出血提供借鉴。

1临床资料

1.1一般资料选取2014年1月—2015年8月我院收治的高血压脑出血患者102例，患者均有明确的高血压病史，年龄小于70岁，均为首次发病，发病均在24 h以内，并经脑CT或者MRI检查证实；生命体征平稳；患者家属签署知情同意书。排除外伤性脑出血、脑梗死性脑出血、脑肿瘤、严重心肝肾功能不全、呼吸衰竭者；基底节区出血量≥30 mL、小脑≥10 mL等易形成脑疝需手术者；治疗过程中因病情恶化需转为手术者。将所有患者随机分为治疗组和对照组各49例，2组年龄、性别构成比、高血压病程、体质量指数(BMI)、出血部位比较差异均无无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性，见表1。

表1　2组治疗前一般资料比较

1.2治疗方法2组均接受常规治疗，包括吸氧、保持呼吸道通畅、营养脑神经及清除自由基、控制血压、保护胃黏膜、降低颅内压、维持水电解质平衡、补充营养等对症支持治疗，对照组予以尼莫地平注射液(西安德天药业股份有限公司，批号：h10054543，规格：4 mg/支)8 mg+0.9%氯化钠注射液500 mL静滴，1次/d；治疗组在对照组治疗基础上加服脑心通胶囊(陕西步长制药有限公司生产，批号：Z20025001，规格：0.4 g/粒)口服3粒/次，3次/d。2组均连续治疗4周。

1.3观察指标

1.3.1生化指标检测收集患者治疗前及治疗第2周、第4周的静脉血5 mL，放置于无菌的EDTA试管中，离心分离血清后(3 000 r/min，离心10 min)后置于-70 ℃冰箱中冷藏保存待测，测量血清hs-CRP、IGF-1及Tau水平；hs-CRP测定采用免疫比浊法(试剂盒由上海复星长征医学科学有限公司生产)；IGF-1和Tau蛋白测定采用ELISA法。

1.3.2卒中量表评分及血肿体积评定记录2组美国国立卫生研究院卒中量表评分(NIHSS评分)以及脑CT中血肿体积(按照多田法[4]计算，血肿体积=π/6×长轴× 短轴×出血层面)。

1.3.3不良反应记录2组治疗期间的药物不良反应情况。

1.4疗效评定标准依据《中药新药临床研究指导原则》中疗效指数[5]=[(治疗前NIHSS评分-治疗后NIHSS评分)/治疗前NIHSS评分]×100%，结合《卒中患者神经功能缺损评分标准》[6]及文献[7]对患者治疗第4周的临床疗效进行评定。基本治愈：疗效指数>90%，病残程度0级；显效：疗效指数46%～90%，病残程度1～3级；有效：疗效指数18%～45%；无效或恶化：疗效指数<17%。基本治愈+显效+有效为总有效。

2结果

2.12组治疗前及治疗第2周、第4周血清hs-CRP、IGF-1及Tau蛋白水平比较2组治疗后血清hs-CRP、Tau蛋白水平均明显低于治疗前(P均<0.05)，而IGF-1明显高于治疗前(P<0.05)，且治疗组改善情况均明显优于对照组(P均<0.05)。见表2。

2.22组治疗前及治疗第2周、第4周的血肿体积、NIHSS评分比较2组治疗后NIHSS评分、血肿体积均显著低于治疗前，且治疗组改善情况均明显优于对照组(P均<0.05)。见表3。

表2　2组治疗前后血清hs-CRP、IGF-1及Tau蛋白水平比较

注：①与治疗前比较，P<0. 05。

2.32组临床疗效比较观察组治疗后总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表4。

表3　2组治疗前后血肿体积及NIHSS评分的比较

注：①与治疗前比较，P<0. 05。

表4　2组治疗结束后临床疗效比较　　例(%)

注：①与对照组比较，2=4.361，P=0.035。

2.42组不良反应发生情况2组治疗期间均未发现严重药物不良反应情况。

3讨论

高血压性脑出血是高血压疾病最严重的并发症之一，是由脑血管破裂后引起血液进入脑实质从而产生的自发性出血反应。该病发病急凑且病情变化快，多数患者伴有神经功能障碍，其致残率及病死率较高，对患者健康乃至生命产生严重危害。高血压性脑出血后继发性脑损害被认为是患者致残及死亡的最重要的原因之一，其发生机制较为复杂，目前已经证实了与炎性反应、氧自由基损伤、脑水肿、兴奋性氨基酸毒性、补体系统的激活及血管活性物质释放密切相关[8]。

hs-CRP作为一种肝细胞分泌的急性时相反应蛋白，被认为是一种最常用的反映机体炎症反应的非特异性标记物，hs-CRP水平与机体炎症水平、炎性损伤以及应激反应的程度密切相关。脑出血后各种炎性递质及细胞因子如IL-6、hs-CRP等表达水平，可反映疾病的严重程度[9]。

IGF-1是一种重要的神经营养因子，与胰岛素具有一半以上的序列相同，IGF-1的主要功能是参与神经元细胞的生成修复，增生及分化，调节及维持神经功能。在应激条件下， IGF-1可抑制机体蛋白质的分解，降低血糖浓度，降低高血糖或者氨基酸对脑神经元的毒性损伤，从而发挥神经保护效应。相关研究显示，IGF-1在创伤性脑损伤、缺血性脑病、脑梗死患者中显著降低，且脑神经损伤程度越重，IGF-1则降低越显著[10-11]。Lin等[12]在大鼠脑缺血模型中给予注射IGF-1干预后，结果显示IGF-1能够抑制大鼠的神经细胞凋亡，并且减轻大脑损伤程度。 脑损伤或缺血性脑病中IGF-1的降低原因不甚明确，可能与急性期脑神经缺氧缺血后对IGF-1需求增加、导致IGF-1代谢清除增加，或者其组织分布由外周移至脑部有关。

Tau蛋白是一种微管相关蛋白，该蛋白主要分布在脑神经元轴突以及周围神经系统中，Tau蛋白的主要作用是促进微管蛋白在微管中组装以及稳定微管结构。相关研究显示，Tau蛋白在中枢神经系统疾病患者的血液及脑脊液中不同程度的升高，包括脑梗死、蛛网膜下腔出血、创伤性脑损伤等。Hu等[13]在脑出血患者中检测血清Tau 蛋白时认为，血清中Tau蛋白提示脑出血后血-脑屏障的损害程度，并认为患者病情越重，其血清Tau蛋白越高。脑出血急性期时血肿对脑组织产生机械性压迫，加之炎性递质及自由基的释放，造成血-脑屏障通透性增高，引起脑水肿、脑组织缺氧缺血引起一系列病理生理的改变，引起胶质细胞及神经元发生不同程度的凋亡或死亡，最终导致Tau蛋白的释放，且损伤越重，血清中Tau蛋白含量亦越高[14]。

尼莫地平作为一种重要的二氢吡啶类钙离子拮抗剂已经应用于脑出血的治疗当中，能够显著缓解脑血管痉挛，亦可抑制血管内皮素的生成，对促进脑出血后血肿吸收，减轻脑水肿具有一定的临床意义；且能够调节细胞内Ca2+的流量，抑制脑神经细胞的钙超载现象，对保护脑神经元中的各细胞器的完整性具有重要意义[15]。

中医学指出出血性中风患者急性期的基本病机可归纳为“火”“风”“痰”“瘀”等，并认为离经之血便是瘀，而脑出血则是离经之血瘀于脑腑，血溢脉外是该病的发病关键，而瘀阻脑络则是该病的病理基础，故治疗上多以活血通瘀为基本治疗策略[16]。现代医学研究显示，脑出血急性期大量血小板及凝血酶激活，患者机体处于显著的“浓、凝、聚、粘”等病理生理状态[17]。目前对于活血化瘀类药物的应用时机则存在一定的争议，有学者主张脑出血发病后即刻使用，而有学者认为在发病6 h或24 h后使用，但大多数研究均倾向于前者，认为发病后即刻应用，应当尽早、足量的应用，才能使得患者预后获得最大临床疗效[18]。本研究针对患者的以上病机，在患者发病后早期即刻给予脑心通胶囊治疗，该胶囊主要组成包括丹参、黄芪、红花、川芎、水蛭、全蝎及地龙等，方中丹参凉血活血、清热解毒；川芎、红花活血化瘀；水蛭中的水蛭素亦能抑制凝血酶功效，对抑制高凝状态的形成起到较好功效；地龙则能降低纤维蛋白原含量，阻断纤维蛋白的生成，亦对机体高凝状态产生抑制作用。该药中各成分发挥协同作用，疏通经络、活血化瘀，显著降低患者高凝状态，改善脑组织微循环，增加脑循环血流，促进患者神经功能的恢复。现代药理学亦证实了脑心通胶囊具有良好的抗炎抗氧化应激[19]、保护脑血管内皮细胞及脑神经元细胞膜完整性的功能，进而促进脑神经功能的恢复[20-21]。

本研究结果显示，治疗组治疗第2周、第4周的血清Tau蛋白、hs-CRP水平和NIHSS评分、血肿体积明显低于对照组，IGF-1水平及治疗有效率高于对照组。提示脑心通胶囊联合尼莫地平注射液治疗较单一的尼莫地平治疗能够更加显著降低患者血清Tau蛋白、hs-CRP水平，提高IGF-1水平，促进脑出血后血肿吸收，对改善患者神经功能、促进患者预后康复具有重要意义，尼莫地平与脑心通胶囊可能存在协同作用，两者相互配合共同促进了患者神经功能康复的获益最大化，其具体机制还有待探讨。

[参考文献]

[1]苏治国,李罡,刘振林. 立体定向下血肿穿刺引流术在高血压脑出血治疗中的应用[J]. 中国现代医学杂志,2013,48(30):98-101

[2]Spillantini MG,Goedert M. Tau pathology and neurodegeneration[J]. Lancet Neurol,2013,12(6):609-622

[3]Sobrevals L，Rodriguez C，Romero-Trevejo JL，et al． Insulin-like growth factor I gene transfer to cirrhotic liver induces fibrolysis and reduces fibrogenesis leading to cirrhosis reversion in rats[J]. Hepatology,2010,51(11):912-921

[4]严治,邓欢,杨军,等. 脑内血肿体积测量方法比较[J]. 华西医学,2009,38(2):264-267

[5]中华人民共和国卫生部制定发布. 中药新药临床研究指导原则[M]. 北京:人民卫生出版社,1993:32-36

[6]陈清堂． 脑卒中病人临床功能缺损程度评分标准[J]. 中华神经病学杂志，1996,29(6):381-383

[7]孙兆,杨如意,张红武. 中西医结合治疗高血压脑出血51例[J]. 中国实验方剂学杂志,2012,23(17):271-273

[8]Ikram MA,Wieberdink RG,Koudstaal PJ. International epidemiology of intracerebral hemorrhage[J]. Curr Atheroscler Rep,2012,14(4):300-306

[9]高立功,谭文刚. 血清IL-6、hs-CRP、Lep、E2及神经功能相关指标在老年高血压脑出血患者中的检测价值[J]. 海南医学院学报,2014,38(3):334-336

[10] 段世博. 颅脑创伤后瘦素、生长激素及胰岛素样生长因子-1变化的研究[D]. 天津：天津医科大学,2010

[11] 杜雪平. 新生儿缺氧缺血性脑病血清中胰岛素样生长因子-1的水平变化及临床意义[D]. 新乡：新乡医学院,2014

[12] Lin S,Fan LW,Rhodes PG,et al. Administration of IGF-1 attenuates hypoxic-ischemic brain injury in neonatal rats[J]. Exp Neurol,2009,217(11):361-370

[13] Hu HT，Xiao F，Yan YQ，et al． The prognostic value of serum tau in patients with intracerebral hemorrhage[J]. Clin Biochem,2012,45(13):1320-1325

[14] 程振宇,陈亦华,林小峰. 血清tau蛋白对颅内出血患者结局的预测价值[J/CD]. 中华危重症医学杂志：电子版,2014,31(2):107-112

[15] 黄旭华. 尼莫地平保护脑出血后脑损害的临床应用价值[J]. 中国老年学杂志,2012,27(17):3668-3669

[16] 田兴杰. 高血压脑出血急性期的中医病机及活血化瘀疗法的探究[J]. 环球中医药,2014,7(S1):40-41

[17] 于伟涛. 高血压脑出血患者急性期D-二聚体,纤维蛋白原及纤维蛋白原降解物的变化及意义[J]. 贵阳中医学院学报,2013,32(3):162-164

[18] 沈涌,罗烈岚. 血府逐瘀汤加减联合西药治疗高血压脑出血患者的临床观察[J]. 中国中医急症,2015,39(2):337-339

[19] 李树仁,王天红,张宝军,等. 脑心通胶囊对冠状动脉临界病变冠心病患者炎症反应及预后的影响[J]. 中国中西医结合杂志,2012,29(5):607-611

[20] 王国俊,韩彬,卞铁荣. 脑心通胶囊对苯巴比妥成瘾大鼠脑细胞损伤的保护作用[J]. 中国现代医学杂志,2015,24(10):19-23

[21] 马亚珂,杨岳,赵步长,等. 脑心通胶囊对慢性低灌注血管性痴呆小鼠神经保护作用研究[J]. 中国医药导报,2015,31(28):4-8

Effect of Tongxinluo capsule combined with western medicine on serum hs-CRP, IGF-1,Tau protein in patients with hypertensive cerebral hemorrhage

ZHOU Jilan, Hua Wei, DAI Xiaoyong, PU Qing

(Yangpu Hospital Affiliated to Tongji University, Shanghai 200090, China)

Abstract:Objective It is to observe the clinical curative effect of Tongxinluo capsule combined with Nimodipine on hypertensive cerebral hemorrhage and the effect on serum hs-CRP, IGF-1, Tau protein. Methods 102 patients with hypertensive cerebral hemorrhage were randomly divided into treatment group and control group, each group had 51 cases. The control group was treated with Nimodipine, while the treatment group was added with Tongxinluo capsule on the basis of control group's therapy. Both the groups were treated for 4 weeks. The changes of serum levels of hs-CRP, IGF-1 and Tau protein, hematoma volume and NIHSS scores before treatment and in 2, 4 weeks after treatment in both groups were observed and the clinical curative effect were evaluated in both groups. Results The levels of serum hs-CRP and Tau protein, hematoma volume and NIHSS scores all decreased significantly while the level of IGF-1 increased after treatment compared with those before treatment in both groups the differences were significant(P<0.05), and the improvements in treatment group were better than that in control group the differences were significant(P<0.05). The total effective rate in treatment group was significantly higher than that in control group (P<0.05). No serious side effect was found during treatment stage in both group. Conclusion Tongxinluo capsule combined with Nimodipine has a good curative effect on hypertensive cerebral hemorrhage, which can down-regulate serum hs-CRP and Tau protein, ug-regulate IGF-1, improve symptoms of neurological deficit and is benefit for the rehabilitation.

Key words:Tongxinluo capsule; hypertensive cerebral hemorrhage; hs-CRP; IGF-1; Tau protein

[收稿日期]2015-11-20

[中图分类号]R743.34

[文献标识码]A

[文章编号]1008-8849(2016)13-1398-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.13.010

[作者简介]周季兰，女，硕士，主治医师，研究方向为心脑血管急症的急诊急救。