利妥昔单抗相关间质性肺炎的临床分析

吕慧娟　董玲　李维　侯芸　宋拯　李兰芳　邱立华　钱正子　周世勇　刘贤明　王华庆　张会来　付凯

·临床研究与应用·

利妥昔单抗相关间质性肺炎的临床分析

吕慧娟①董玲①李维①侯芸①宋拯①李兰芳①邱立华①钱正子①周世勇①刘贤明①王华庆②张会来①付凯①

摘要目的：分析B细胞非霍奇金淋巴瘤（B cell non-Hodgkin's lymphoma，B-NHL）患者行化疗或免疫化疗后发生间质性肺炎（in⁃terstitial pneumonia，IP）与美罗华（利妥昔单抗注射液）的相关性，并分析IP发生的临床特征。方法：回顾性分析天津医科大学肿瘤医院2010年1月至2015年5月期间266例初治CD20+B-NHL患者的病例资料，将所有病例分为美罗华联合化疗组和单纯化疗组，分析IP的发生与美罗华使用之间的关系，及其相关的临床特点。结果：化疗联合美罗华组中IP的发生率9.6%（13/135）较单纯化疗组2.3%（3/131）高（P<0.05），与IP发生相关的临床特征包括老年、男性、初诊时淋巴细胞计数高于正常值、既往糖尿病史、病理亚型为弥漫性大B细胞性淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）；淋巴细胞绝对值超过正常范围（HR=14.685，95%CI：3.137～63.234，P=0.001）、糖尿病（HR=8.811，95%CI：1.907～40.720，P=0.005）、病理亚型为DLBCL（HR=0.078，95%CI：0.012～0.489，P=0.006）及美罗华的使用（HR=6.769，95%CI：1.359～33.710，P=0.020）是其发生的独立危险因素。多数患者无明显症状，不需要特殊处理。结论：美罗华可导致IP的发生，可能与免疫力的降低及真菌感染相关，激素冲击疗法联合或不联合抗真菌治疗能取得良好的疗效。

关键词B细胞非霍奇金淋巴瘤利妥昔单抗间质性肺炎危险因素治疗

美罗华（利妥昔单抗注射液）联合CHOP化疗方案已成为CD20+B细胞非霍奇金淋瘤（B cell non-Hodgkin's lymphoma，B-NHL）的一线治疗标准。作为一种生物制剂，临床上常见的不良反应是轻微的过敏反应，其次为中性粒细胞减少、血小板减少症、头痛、腹痛及心律失常［1］。近年来与其应用相关的间质性肺炎（interstitial pneumonia，IP）发生越来越多，多数患者在影像学检查时发现但并无特殊临床表现，有症状者表现为发热、干咳、胸闷憋气，查体时肺部听诊可听及细湿罗音、肺捻发音，影像学上表现为双肺局部或弥漫性毛玻璃样、蜂窝状或网格状改变，局部条索灶或斑片影。但IP的出现是否与应用美罗华相关值得进一步探讨。通过回顾性分析266例天津医科大学肿瘤医院2010年1月至2015年5月初治CD20+B-NHL患者的病例资料，按照是否使用美罗华将其分为两组，分析IP的发生与美罗华使用的关系及IP发生的危险因素。

1　材料与方法

1.1一般资料

选取自2010年1月至2015年5月天津医科大学肿瘤医院266例初治CD20+B-NHL患者的病例资料，均接受COP、CHOP或CHOPE方案中的一种进行治疗，根据是否使用美罗华分为美罗华联合化疗组（135例）和单纯化疗组（131例）。所有患者均无免疫系统疾病或使用过免疫抑制剂。同时记录了266例患者的临床特征包括年龄、性别、病理类型、临床分期、IPI评分、初治时淋巴细胞计数、B症状（发热、盗汗、6个月内体重减轻10%）、体能评分、糖尿病史、吸烟史、CT基线有无异常（表示既往有心脏或呼吸系统疾病以及间质性改变）。其中16例患者诊断为IP，16例患者中13例做了肺功能检查，3例为正常，10例出现了不同程度的肺弥散性功能障碍，且8例合并有限制性肺通气功能障碍；16例IP患者中有12例LDH增高；10例血沉增快；6例3-β-D葡聚糖检测阳性，10例阴性。16例IP患者中8例行血气分析检测，均有不同程度的低氧血症。Ⅰ型呼吸衰竭的有5例，均表现为不同程度的活动后胸闷、憋气；16例患者中有5例行支气管肺泡灌洗液检查，结果呈阴性。

1.2治疗方案

CHOP方案：环磷酰胺750 mg/m2、表柔比星60 mg/m2、长春新碱1.4 mg/m2（最大剂量2.0 mg）、泼尼松100 mg/m2，d1～5；COP方案：去除CHOP方案中的表柔比星，其余药物的用量同CHOP方案；CHOPE方案即在CHOP方案的基础上加用依托泊苷，其用量为100 mg/d，连用3天。美罗华用量375 mg/m2，在化疗开始的前1天使用。以上化疗方案每3周重复1次。

1.3疗效评估及诊断标准

每完成2个周期化疗后进行1次疗效评价，IP的诊断主要是通过胸部CT扫描和临床症状。CT示与基线相比出现新的或加重的两肺磨玻璃影、网格状、蜂窝状、斑片状影，可伴或不伴有牵拉性支气管扩张、胸膜增厚征及肺气肿和肺大泡。症状主要表现为发热、咳嗽、气急、血氧饱和度的降低等，多数患者无症状［2-3］。

1.4统计学方法

应用SPSS 19.0软件进行统计分析，所有临床资料均按计数资料进行统计，采用χ2检验分析两组病例的临床特征有无统计学差异；采用多因素回归明确发生IP的危险因素。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者临床特征比较

比较化疗联合或不联合美罗华组中年龄、性别、B症状、临床分期等相关的临床特征，两组均无统计学差异，化疗联合美罗华组IP的发生率9.6%（13/ 135）较单纯化疗组中IP的发生率2.3%（3/131）高，差异具有统计学差异（P<0.05，表1）。

表1　美罗华联合化疗组和单纯化疗组各临床特征比较分析　n（%）Table 1 Clinical features of patients at baseline chemotherapy with or without rituximab n (%)

2.2 IP发生的危险因素

在临床上老年男性更容易发生IP，其他相关的因素包括初诊时淋巴细胞计数高于正常值、美罗华的使用、既往有糖尿病史、病理亚型为弥漫性大B细胞性淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL），以上因素与IP的发生相关（P<0.05，表2）。将以上因素纳入IP独立危险因素的多因素回归分析中发现淋巴细胞绝对值大于正常范围（HR=14.685，95%CI：3.137～63.234，P=0.001）、糖尿病患者（HR=8.811，95%CI：1.907～40.720，P=0.005）、病理亚型为DLBCL （HR=0.078，95%CI：0.012～0.489，P=0.006）及美罗华的使用（HR=6.769，95%CI：1.359～33.710，P=0.020）是其发生的独立危险因素（表3）。

2.3美罗华联合化疗组相关IP与单纯化疗导致的IP之间临床特征比较

本研究比较了美罗华联合化疗组中13例IP患者的临床特征与单纯化疗组中3例IP患者的差异，结果发现两组发生IP患者的性别、年龄、临床分期、体能评分、CT基线、是否有B症状、有无糖尿病等临床特征方面差异无统计学意义，唯一具有统计学差异的为有无美罗华的应用（表4）。

在16例IP患者中8例（50%）无特殊临床表现，仅CT检查时发现轻微的间质性改变，另外8例表现出相应的临床症状，常见症状包括胸闷憋气、干咳、发热（多为高热），在这8例IP患者中有6例年龄在60岁以上，6例中4例为糖尿病患者，另外2例为年轻DLB⁃CL患者，均使用RCHOP方案治疗，均无糖尿病史，但其中1例在第2个周期化疗后出现严重的水痘，表现为全身疱疹、高热，外院抗病毒治疗后未再发热，疱疹消退，但仍有色素沉着，患者入院行第3个疗程化疗，化疗后2周患者主诉胸闷憋气、干咳，无发热，行胸部CT如下（图1A），给予2周的激素冲击联合氟康唑治疗后症状明显好转，复查CT如下（图1B）；另外一位年轻患者在第2个周期化疗完成后出现了带状疱疹，经抗病毒治疗后结痂，入院行第3个疗程化疗，化疗后约2周患者主诉胸闷憋气、干咳、发热（39℃），行胸部CT如下（图2A），治疗同上，2周后复查CT示（图2B）。在这8例患者中有6例使用RCHOP方案，另外2例使用CHOP方案；7例为DLBCL患者，1例FL患者（表5）。临床上一旦出现症状立即暂停化疗，给予激素冲击或联合氟康唑治疗，根据病情使用甲强龙40～80 mg/d，静脉滴注，连用1周，序贯2周曲安西龙，24 mg，2次/d，免疫力低的患者如老年患者、既往病毒感染患者、3-β-D葡聚糖检测阳性的患者，联合使用氟康唑，氟康唑d1为400 mg，静脉滴注，以后200 mg/d，共14～21 d。3周后复查胸部CT，8例中5例恢复正常，相应的临床症状消失；另外3例临床表现、CT表现较前明显好转，但是仍未完全吸收，继续口服激素2周，有2例患者治愈，另外1例正在随访过程中。上述完成随访的7例患者在IP治愈后停用美罗华，单纯CHOP方案或改用GEMOX（吉西他滨+奥沙利铂）方案，完成6～8个周期化疗均未再出现IP。

表1　美罗华联合化疗组和单纯化疗组各临床特征比较分析　n（%）（续表1）Table 1 Clinical features of patients at baseline chemotherapy with or without rituximab n (%)

表2　发生IP的相关因素　n（%）Table 2 Concordance analysis between the occurrence of IP and clinicopathological variables n (%)

表3　多因素回归分析发生间质性肺炎的危险因素Table 3 Binary logistic regression analysis of risk factors for interstitial pneumonia

表3　多因素回归分析发生间质性肺炎的危险因素（续表3）Table 3 Binary logistic regression analysis of risk factors for interstitial pneumonia

表4　美罗华相关间质性肺炎临床特征分析Table 4 Concordance analysis between the rituximab-induced IP and clinicopathological variables

A. Honeycomb opacity in both lungs after three cycles of R-CHOP; B. After two weeks' corticosteroids and antifungal treatment, the CT results were better than before图1　患者胸部CTFigure 1 High-resolution computed tomography of the chest

A. Patching low density in both lungs after three cycles of R-CHOP; B. After two weeks' corticosteroids and antifungal treatment, the CT results were better than before图2　患者胸部CTFigure 2 High-resolution computed tomography of the chest

表5　8例有症状IP的临床资料Table 5 Summary data of 8 cases of symptomatic interstitial pneumonia

3　讨论

美罗华在体内能特异性地与B淋巴细胞上CD20相结合，通过补体依赖的细胞毒作用、抗体依赖细胞介导的细胞毒作用以及诱导肿瘤细胞凋亡、化疗增敏等多种途径杀伤B细胞，产生抗肿瘤效应，与化疗联合使用可提高疗效且耐受性好。但近年来时有与美罗华使用相关IP的报道，本研究发现美罗华的使用可能使IP发生的概率增加，并且美罗华的应用可能是发生IP的独立危险因素。

美罗华诱导的IP发生机制尚不清楚，可能与细胞毒性T淋巴细胞的激活、细胞因子的释放和补体的活化有关［4］。此外，美罗华对所有成熟的B淋巴瘤细胞都具有诱导凋亡的作用，因而对机体正常的体液免疫具有一定的抑制和损伤，这也是导致间质性肺炎发生的可能原因之一［2］。

本研究发现糖尿病与IP的发生相关且为IP的独立危险因素，有研究发现补体和细胞因子尤其是TNF-α水平在美罗华输注后会提高，通过细胞因子、炎症介质、炎症趋化因子介导促炎性反应［5-8］，基础和临床研究发现2型糖尿病的发生与体内TNF-α增高有关，这可能是糖尿病患者发生IP的主要原因。另外本研究结果提示IP的发生与免疫力的抑制和损伤有一定的关系，IP多发生在老年患者中（P=0.036），这可能与老年人身体功能衰退、器官功能减弱、免疫力低有关；糖尿病患者的特异性和非特异性免疫较正常人低［9］，这可能与CD8+T细胞的增殖、CD4+T细胞的表达下降及NK细胞抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用下降有关［10-12］，从而导致机会致病菌感染几率增加。

目前药物性IP病例数逐年增加，2004～2009年日本药品和医疗器械评价中心记录疑似药物性IP约一半由化疗药物引起［13］。环磷酰胺、博来霉素、氨甲喋呤、某些靶向药物等均可导致药物性IP的发生，为证明美罗华可能引起IP的发生，本研究两组患者之间的性别、年龄、B症状、病例类型等临床特征差异均无统计学意义，具有很好的可比性。之前关于美罗华引起的间质性肺炎的报道多数是小样本或个案报道，研究涉及的病理类型较多，研究组及对照组的可比性差，本研究样本量相对较大。但是本研究也存在回顾性研究共有的局限性，主要表现在化疗期间血糖控制情况，因在临床工作中需要患者自测血糖，许多病例中未记录患者在化疗期间的血糖变化，即无法评估血糖变化对发生IP的影响。

目前就美罗华能否引起IP的发生还未达成共识。一项来自欧洲的研究［3］得出与本研究相反的结论，即美罗华并不显著增加IP的发生率，且发病率明显低于目前报道。可能有如下几个原因：1）研究时间较长、病例资料不完整、设备问题导致统计及检出率低；2）为病例资料的可比性差，研究组与对照组在中位发病年龄、临床分期、IPI评分、病理类型、CT等基线特征方面存在差异，虽然部分得到校正，但是病理类型依然存在差异，可能是得出相反结论的主要原因。在本研究中16例IP患者全部为DLBCL和滤泡淋巴瘤，表明IP的发生率在不同的病理类型中有可能存在差异。目前的一些小型研究及个案报道的美罗华相关IP患者的病理类型主要是DLBCL，其原因及发生机制尚不清楚。

综上所述，IP的发生是否与美罗华相关仍存在争议。本研究结果提示对于年老、体弱、具有感染高危因素的患者需密切检测IP的发生，根据病情决定是否继续使用美罗华，对于需要治疗的患者来说激素冲击疗法联合或不联合抗真菌药物能够取得很好的疗效。

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（2015-11-15收稿）

（2016-03-18修回）

（编辑：郑莉校对：孙喜佳）

Clinical analysis of rituximab-induced interstitial pneumonia

Huijuan LV1, Ling DONG1, Wei LI1, Yun HOU1, Zheng SONG1, Lanfang LI1, Lihua QIU1, Zhengzi QIAN1, Shiyong ZHOU1, Xianming LIU1, Huaqing WANG2, Huilai ZHANG1, Kai FU1

Correspondence to: Huilai ZHANG; E-mail: zhlwgq@126.com
1Department of Lymphoma, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, The Sino-US Center for Diagnosis and Treatment on Lymphoma and Leukemia, National Clinical Research Center for Cancer, Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy, Tianjin 300060, China;2Department of Oncology, Tianjin Union Medicine Center, Tianjin 300121, China

AbstractObjective: To identify whether the use of rituximab predisposed to interstitial pneumonia (IP) after treatment of B cell non-Hodgkin's lymphoma (B-NHL) with the chemotherapy and immunochemothrapy and to assess the clinical features and treatment of IP. Methods: A clinical study was conducted on 266 cases of CD20+ B-NHL patients with CHOP-like or RCHOP-like therapeutic regimen from January 2010 to May 2015. The cases were divided into rituximab-containing chemotherapy group and chemotherapy group. We analyzed the relationship between the development of IP and the use of rituximab. The IP related clinical features were also reviewed. Results: The incidence of IP in the rituximab-containing chemotherapy group was significantly higher compared with the incidence in the chemotherapy group. The IP-related factors include age>60, male, elevated absolute lymphocyte count (ALC), diabetes, and diffuse larpe B-cell lymphoma (DLBCL) subtype. By multivariate analysis, elevated ALC, diabetes, DLBCL subtype, and addition of rituximab were revealed as significant factors for an elevated risk of IP. Conclusion: The incidence of IP was higher in patients with CD20+ BNHL receiving rituximab-containing chemotherapy; this result may be related to immune disorders. Corticosteroids and antifungal therapy can effectively relieve the patients' symptoms.

Keywords:B cell non-Hodgkin's lymphoma, rituximab, interstitial pneumonia, risk factor, treatment

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.07.284

作者单位：①天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科，中美淋巴血液肿瘤诊治中心，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室（天津市300060）；②天津市人民医院肿瘤诊治中心

通信作者：张会来zhlwgq@126.com

作者简介

吕慧娟专业方向为淋巴瘤内科治疗。>

E-mail：lvhuijuan0610@163.com