帕金森病患者嗅觉减退的相关因素分析

朱骏　潘杨　沈柏　张丽

210029　南京医科大学附属脑科医院老年神经科[朱骏　潘杨　沈柏　张丽(通信作者)]



帕金森病患者嗅觉减退的相关因素分析

朱骏潘杨沈柏张丽

210029南京医科大学附属脑科医院老年神经科[朱骏潘杨沈柏张丽(通信作者)]

【摘要】目的探讨帕金森病患者嗅觉减退的发生率以及相关因素。方法收集463例帕金森病(PD)患者基本信息，并通过量表系统性评估运动及非运动症状, PD非运动量表“是否有嗅觉减退”项回答“是”者纳入嗅觉减退组，回答“否”者纳入非嗅觉减退组。结果帕金森病患者嗅觉减退发生率为33.9%，86%的患者嗅觉减退出现在运动症状之前，并且与性别、年龄、起病年龄、运动症状、疾病严重程度无明显关系。伴有嗅觉减退患者的情绪障碍如焦虑、抑郁、淡漠较重，并且睡眠和认知功能较差。高质量的睡眠及吸烟是PD嗅觉减退的保护因素，淡漠是危险因素。结论合并嗅觉减退患者可能合并更加严重的情绪、睡眠及认知障碍。

【关键词】帕金森病嗅觉减退淡漠

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2016.02.008

帕金森病( Parkinson’s disease PD) 是常见的神经变性疾病，65岁以上老年人发病率达到1.7%[1]。近年研究发现，PD除了静止性震颤、肌强直、运动迟缓及步态和姿势障碍等运动症状外，还存在多种非运动症状[2]。PD患者的嗅觉减退第1次报道是在1975年，是常见的非运动症状，发生率为50～90%[3]。主要表现为嗅觉辨别、嗅觉识别和嗅觉阈值的异常。PD患者嗅觉减退常常发生于疾病的早期甚至早于运动症状数年[4]。路易小体沉积于嗅球、前嗅核、嗅束以及梨形皮层是嗅觉受损的主要原因[5]。充分认识嗅觉减退，对PD的早期诊断、鉴别诊断及预后的评估都非常重要。本研究采用多种PD相关量表来探讨PD嗅觉减退与相关因素之间的联系。

1对象与方法

1.1研究对象

2012年7月～2015年7月南京脑科医院帕金森病门诊就诊的463例PD患者，其中男293例(63.3%)，女170例(36.7%)，年龄43～84岁，平均年龄为(65.22±9.76)岁，起病年龄(59.41±9.86)岁，病程(5.82±4.56)年。纳入标准:患者均符合英国帕金森病协会脑库的临床诊断标准[6]。排除标准: (1)头颅CT或MRI检查排除脑血管疾病、脑炎、外伤等所致的帕金森综合征、帕金森叠加综合征；(2)患有恶性肿瘤等躯体严重疾病患者；(3)有鼻腔或鼻窦的疾病。

1.2方法

1.2.1记录患者年龄、性别、起病年龄、病程等一般资料以及是否有PD家族史、CO接触史、重金属接触史、吸烟史、饮酒史、高血压病史和糖尿病病史。

1.2.2对PD患者进行量表评估统一帕金森病评分量表(UPDRS)第三部分用于运动症状进行评分。帕金森病临床Hoehn-Yahr分级(H-Y分级) : 根据病情分为1～5级，将H-Y分级1～2.5级定义为早期，H-Y分级3～5级定义为中晚期[1]。采用30项非运动症状问卷(NMS-Quest)[7]，“是否有嗅觉减退”回答“是”者纳入嗅觉减退组，回答“否”者纳入非嗅觉减退组，并且记录患者嗅觉减退与运动症状出现的先后关系。对于嗅觉减退出现在运动症状之前的患者，记录提前的年限，包括<2年，2～10年，>10年。30项非运动症状可分为9类：消化道症状、泌尿道症状、淡漠、精神症状、情绪障碍、性能力减退、心血管功能障碍、睡眠功能障碍、其他症状。采用帕金森病睡眠量表(PDSS)评估睡眠状况，PDSS共15问，总分150分，得分越高说明睡眠越好。采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)(24项版本) 评价抑郁状况，此量表由7个部分组成：焦虑/躯体化、体重减轻、认知损伤、日夜变化、迟缓、睡眠障碍、绝望感。 采用汉密尔顿焦虑量表(HAMA)(14项版本) 评价焦虑症状。 蒙特利尔认知评估量表(MOCA)评估认知功能，由7个部分组成：视空间与执行、命名、注意力、语言、抽象、延迟回忆、定向力。

1.3统计学处理

2结果

2.1PD患者嗅觉减退发生率

表1可见共157例PD患者存在嗅觉减退或丧失，发生率为33.9%。其中135患者嗅觉减退出现于运动症状前，其中<2年、2～10年、> 10年分别为23.7%，37.0%和39.3%。男性患者共93例伴随嗅觉减退或丧失，发生率为31.7%；女性患者共64名伴随嗅觉减退或丧失，发生率为37.6%,女性患者中虽然发生率稍高，但是无明显差异(P>0.05)。以50岁为界，分为早发起病和晚发起病组，2组的嗅觉减退发生率无明显差异(P>0.05)。按照H-Y分级将患者分为早期和中晚期，2组患者嗅觉减退发生率无明显差异(P>0.05)。

表1　PD患者嗅觉减退发生率

注：分别与男性、早起发病、早期比较，△P>0.05

2.22组间一般资料的比较

2组患者在年龄、起病年龄、病程、教育程度、PD家族史、CO接触史、重金属接触史、高血压病史、糖尿病病史均无显著差异(P>0.05)。而无嗅觉减退组，具吸烟史及饮酒史的患者比例更高(表2)。

2.32组非运动症状的比较

2组患者在性别、年龄、起病年龄、病程、运动症状、PD严重程度等指标均无明显差异(P>0.05)。利用PD-NMS量表比较患者的非运动症状，发现在有嗅觉减退整体非运动数量要对多于无嗅觉减退，并且伴有嗅觉减退的患者在淡漠，焦虑抑郁，睡眠障碍，以及综合的症状上更重。伴有嗅觉减退的患者HAMD总分更高，分项比较时，焦虑/躯体化和睡眠障碍多见。比较HAMA和PDSS发现，伴有嗅觉减退的患者睡眠质量较差并且伴有更多的焦虑情绪(表3)。

表2　PD患者一般资料

注:与无嗅觉减退组比较，△P>0.05，*P<0.05

表3　PD伴或不伴嗅觉减退患者非运动症状的比较(分)

注：与无嗅觉减退组比较，△P>0.05，*P<0.05

2.42组认知功能的比较

由表4可见PD伴有嗅觉减退患者MOCA总分低于无嗅觉减退组，PD 2组视空间与执行能力、认知功能等主无明显差异(P>0.05)。

表4　PD伴或不伴嗅觉减退患者认知功能的比较(分)

注：与无嗅觉减退组比较，△P>0.05，*P<0.05

2.5Logistic回归分析

将有无嗅觉减退作为因变量，将年龄、起病年龄、病程、教育程度、有无PD家族史、CO接触史、重金属接触史、吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病病史、UPDRS-III、H&Y分级、NMS量表的消化道症状、泌尿道症状、注意与淡漠、精神症状、情绪障碍、性能力减退、心血管障碍、睡眠障碍、其他症状、HAMD量表的焦虑/躯体化、体重减轻、认识损伤、日夜变化、迟缓症状、绝望感、MOCA量表的视空间与执行、命名、注意力、语言、抽象、延迟回忆、定向力以及HAMA、PDSS作为自变量，得出与PD嗅觉减退的相关因素有3个(表5)。其中NMS的淡漠(OR=1.38595%CI：1.135-1.689)为危险因素，而吸烟史(OR=0.43295%CI：0.219-0.850)，PDSS (OR=0.98995%CI:0.979-0.998)为保护性因素。

表5　多因素二元logistics回归分析

注：a为采用向前LR法

3讨论

嗅觉减退是常见的非运动症状，本研究PD患者中存在嗅觉减退的发生率为33.9%。既往的国内外不同的研究的嗅觉减退发生率存在较大差异，主要的原因可能与不同的嗅觉检测方法有关，如宾夕法尼亚大学嗅觉测试(UPSIT)以及Sniffin’ Sticks检测嗅觉等；其次样本量、种族与入组的条件的不同也是此差异的原因。本研究中绝大多数的PD患者嗅觉减退出现于运动症状之前，与Pont-Sunyer等的研究结果相符[8]。

90%的PD患者都可以出现情绪障碍，包括抑郁、焦虑和淡漠等。与嗅觉相同，这些症状也可在运动症状之前。多数研究认为，PD患者嗅觉损伤和情绪障碍有相关性[9,10]，一项纳入4999例PD患者的大样本临床研究认为抑郁和焦虑都是嗅觉减退的独立危险因素[11]。Hong等的研究提示淡漠是嗅觉减退最重要的危险因素[12]。然而一项包含248例患者的横断面研究，利用UPSIT评估嗅觉，并且进行了抑郁，焦虑和淡漠量表的评估，未发现嗅觉与情绪的相关性[13]。本研究利用NMS量表、HAMD以及HAMA量表发现伴有嗅觉减退的患者其淡漠、抑郁以及焦虑均较不伴嗅觉减退患者为重，logistics回归分析提示淡漠为嗅觉减退的危险因素。嗅觉减退与情绪障碍相关的可能机制包括：嗅皮层与情感有关的边缘结构在嗅脑区相互临近，所以嗅觉与情感紧密耦合；长期的嗅觉减退亦可以减少情绪记忆以及对外部环境的情绪反应，从而导致淡漠。

Morley等发现认识功能损伤如记忆和执行能力与嗅觉减退有关[13]， Parrao等也发现嗅觉减退与执行能力、注意力减退和处理速度下降有关[14]。本研究结果提示伴嗅觉减退的患者其认知功能尤其是视空间执行能力较差；认知功能并未进入logistics回归，这与Hong等的研究相符合，这项研究同样提示MMSE与嗅觉减退有关，但是回归分析未提示存在相关性[12]。既往一项为期3年的纵向研究提示PD患者嗅觉减退为痴呆发生的危险因素[15]。考虑到眶额皮层和嗅核的密切的解剖关系,PD患者额叶纹状体环路的中断可以解释执行能力下降和嗅觉损伤的同时存在。另一方面，有研究发现PD患者嗅觉识别能力与前脑的胆碱能通路完整性有关，特别是边缘古皮层胆碱能神经失支配与嗅觉功能障碍有关[16]。既往的研究也证实了PD患者胆碱能失支配和痴呆有关[17]，所以胆碱能系统可能为二者的重要共同机制。

本研究通过NMS，HAMD以及PDSS量表评分均提示伴有嗅觉障碍的患者其睡眠质量也较差，并且提高睡眠质量可作为嗅觉的保护因素。Berendse的研究提示PD患者的UPSIT得分与 SCOPA-SLEEP评分呈负相关，并且认为与嗅觉减退相关性最大的睡眠障碍为白天嗜睡[9]。目前关于嗅觉和睡眠的研究多集中快动眼睡眠障碍上，有研究提示在存在原发性RBD的患者伴随嗅觉阈值的改变以及嗅觉识别和辨别的损伤,与中脑边缘通路受损有关[18]。而对于原发性的RBD患者伴有嗅觉减退可能预示着PD的发生[19-20]。此外，也有研究在探讨嗅觉减退与发作性睡病的关系时提出下丘脑分泌素及受体在睡眠调节以及嗅觉传导上均起重要作用[21]，此肽类物质是否在PD中也起到相同的调节作用需要进一步的研究。

有60多篇文献报道吸烟对于PD是一种保护作用，近年来也有一些文献报道吸烟对PD的嗅觉也是一种保护作用，Sharer等的研究结果显示吸烟在非PD患者可引起嗅觉减退，而在PD患者则不会[22]。Lucassen等发现在PD患者中，吸烟患者的嗅觉功能要好于非吸烟者[23]。Chambers等发现尼古丁暴露可以阻止Parkin基因突变模型果蝇的嗅觉损伤[24]。本研究结果表明不伴有嗅觉减退的患者有更高比例的吸烟史；并且吸烟对于嗅觉减退也是一种保护作用。PD患者吸烟可以保护嗅觉的机制可能与尼古丁保护与嗅觉相关的胆碱能系统[25]，并且可以提高嗅球区域的血流量并且清除嗅球区的自由基[26-27]。此外，吸烟可以作为鼻咽局部刺激，减弱嗅终端向嗅球传递环境毒物能力，从而保护嗅觉系统免受外源性损伤。本研究发现在不伴有嗅觉减退的患者中更高比例的患者有饮酒史。一项荟萃分析研究提示酒精尤其是啤酒对PD的发生有保护性作用[28]。尚未见到酒精与PD患者嗅觉的研究，是否像尼古丁一样对嗅觉有保护作用及其具体的机制，需要进一步的研究。

本研究中PD患者嗅觉减退发生率为33.9%，且嗅觉减退与性别、年龄、起病年龄、运动症状、疾病严重程度无明显关系。PD伴有嗅觉减退患者情绪障碍如焦虑、抑郁、淡漠较重，且睡眠和认知功能较差。高质量的睡眠及吸烟可能是PD嗅觉减退的保护因素，淡漠可能是危险因素。

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(2015-11-05收稿)

The incidence and associated factors of hyposmia in patients with Parkinson’s disease

ZhuJun,PanYang,ShenBo,etal.

DepartmentofGeriatricNeurology,NanjingBrainHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029

【Abstract】ObjectiveTo explore the prevalence and clinical correlates of hyposmia in patients with Parkinson's disease (PD). MethodsA cross-sectional analysis of 463 patients with PD was conducted. Each subject was categorized as with hyposmia or with normal olfactory function using the Non-Motor Symptoms Scale (NMS). ResultsOne hundred and fifty-seven (33.9%) patients exhibited olfactory dysfunction. In our study, hyposmia was reported to precede the onset of motor symptoms by up to 86%.The percentages of history of smoking and drinking alcohol, and the NMS, Hamilton Depression Scale (HAMD), Hamilton Anxiety Scale (HAMA), PD Sleep Scale (PDSS) and Montreal Cognitive Assessment (MoCA) scores were significantly different in two groups. The forward binary logistic regression model indicated that apathy, sleep quality and history of smoking were associated with olfactory dysfunction. ConclusionHyposmia is a relatively common debilitating symptom in PD patients. It is not only related to non-motor symptoms especially apathy and sleep quality of PD but also related to smoking.

【Key words】Parkinson’s diseaseHyposmiaApathy

【中图分类号】R742.5

【文献标识码】A

【文章编号】1007-0478(2016)02-0102-05

基金项目：南京市医学科技发展重点项目(项目编号为ZKX12037)