慢性阻塞性肺疾病患者丘脑氢质子磁共振波谱分析研究

王宇　谭西英

【摘要】 目的：研究慢性阻塞性肺疾病患者丘脑氢质子磁共振波谱（1H-MRS）的特点。方法：选择2011年12月-2015年1月本院收治的COPD患者36例作为患者组，33名健康志愿者作为对照组。所有入组对象均采用1H-MRS检测双侧丘脑的N-乙酰基天门冬氨酸（NAA）、胆碱复合物（Cho）和肌酸复合物（Cr），比较两组NAA/Cr、Cho/Cr值并分析其与发病年数的关系。结果：患者组双侧丘脑NAA/Cr值均显著低于对照组，双侧丘脑Cho/Cr值均显著高于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；患者组双侧丘脑NAA/Cr值均与发病年数呈显著性负相关，双侧丘脑Cho/Cr值均与发病年数呈显著性正相关（P<0.05）。结论：慢性阻塞性肺疾病患者存在丘脑神经元的代谢异常。

【关键词】 慢性阻塞性肺疾病； 氢质子磁共振波谱分析； 丘脑

【Abstract】 Objective：To identify the features of hydrogen proton magnetic resonance spectroscopy（1H-MRS） in patients with chronic obstructive pulmonary disease.Method：36 patients with chronic obstructive pulmonary disease in our hospital from December 2011 to January 2015 were selected as the patients group，33 healthy volunteers were selected as the control group.Their NAA，Cho and Cr of the thalamus were tested by 1H-MRS.The values of NAA/Cr and Cho/Cr were compared between the two groups.The relationships between the values of NAA/Cr，Cho/Cr and attack years were analyzed.Result：The NAA/Cr ratios of the bilateral thalamus in the patients group were lower than those in the control group，the Cho/Cr ratios of the bilateral thalamus in the patients group were higher than those in the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The NAA/Cr ratios of the bilateral thalamus had significant negative correlations with attack years，the Cho/Cr ratios of the bilateral thalamus had significant positive correlations with attack years（P<0.05）.Conclusion：Abnormal metabolism of neurons existed in the thalamus of patients with chronic obstructive pulmonary disease.

【Key words】 Chronic obstructive pulmonary disease； Hydrogen proton magnetic resonance spectroscopy；Thalamus

First-authors address：The First Peoples Hospital of Xinxiang City，Xinxiang 453003，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.07.036

近年来，由慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）导致的脑功能和结构损害逐步成为研究热点[1]。氢质子磁共振波谱分析技术（1H-MRS）作为一种无创的功能检查方法，可研究感兴趣脑区的神经递质浓度和代谢情况，现广泛用于脑科学的研究中[2-3]。本研究探讨COPD患者丘脑1H-MRS的特点，以期为COPD患者中枢系统损害的神经生物学研究提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年12月-2015年1月在本院顺序住院的COPD患者36例作为患者组，其中男18例，女18例；年龄51～80岁，平均（66.3±12.9）岁；受教育年限0～9年，平均（5.6±3.7）年；口腔温度36.9～37.5 ℃，平均（36.9±0.6）℃。选择自愿参加本研究的本院职工及附近社区的居民为对照组，共入组33名，其中男16名，女17名；年龄50～80岁，平均（65.8±13.1）岁；受教育年限0～10年，平均（4.9±4.8）年；口腔温度36.6～37.6 ℃，平均（36.8±0.6）℃。两组年龄、性别、受教育年限、口腔温度比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。所有入组对象均对本研究知情同意，本研究获得本院伦理委员会的同意批准。

1.2 纳入及排除标准 患者组：（1）符合美国胸科协会和欧洲呼吸病学会共同制定的COPD诊断标准[4]；（2）病程大于5年；（3）能配合检查；（4）至少7 d内未使用影响脑内乙酰胆碱等神经递质的药物；（5）年龄50～80岁；（6）无脑卒中、颅脑外伤、脑肿瘤、癫痫、精神异常等病史；（8）无磁共振检查禁忌；（9）右利手。排除标准：（1）短期内应用影响脑内生化代谢的药物或针剂；（2）不能配合检查；（3）药物、毒品或酒精依赖；（4）神经系统发育异常；（5）伴有重要脏器结构或功能异常；（6）精神发育迟滞及老年痴呆；（7）影像学检查提示存在丘脑梗死及缺血变性灶。对照组：经向本人及知情者了解，确认以往从未罹患COPD；影像学检查提示丘脑无梗死及缺血变性灶；无认知功能障碍；无高血压、肺心病等慢性病史；无严重躯体疾病，如心、肝、肾等疾病及内分泌疾病；无精神活性药物服用史；无检查禁忌证。

1.3 方法 本研究采用病例-对照研究设计，进行横断面研究。由本院呼吸科的两位经过正规培训的主治医师严格根据纳入及排除标准确定入组对象。所有研究对象均在当天下午2∶30-5∶30进行MRS检查。1H-MRS检查采用Philips achieva 1.5 T超导型磁共振成像系统，由1名经验丰富的影像科副主任医师和1名经过飞利浦公司培训的专业技师进行。利用空间定位技术选取双侧丘脑对称部位相同容积的感兴趣区，保证同一受检者左右侧及不同受检者之间的一致性。信号经随机软件处理后转换为数据和波谱图来反应NAA、Cho与Cr的相对水平，数字以百万分之一（10-6）表示。

1.4 统计学处理 统计分析采用SPSS 16.0统计软件包，计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，相关性分析采用Pearson相关分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组NAA/Cr值及Cho/Cr值的比较 患者组双侧丘脑NAA/Cr值均显著低于对照组，双侧丘脑Cho/Cr值均显著高于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 患者组NAA/Cr、Cho/Cr值与发病年限的相关性分析 患者组双侧丘脑NAA/Cr值均与发病年数呈显著性负相关（左侧丘脑r=-0.711，P<0.05；右侧丘脑r=-0.677，P<0.05），双侧丘脑Cho/Cr值均与发病年数呈显著性正相关（左侧丘脑r=0.700，P<0.05；右侧丘脑r=0.687，P<0.05）。

3 讨论

随着人们对COPD患者认知功能研究的逐步深入，由其导致的慢性脑功能异常或结构损伤逐步成为研究热点。目前，仅有COPD大鼠模型的MRS研究相关报道，尚未见相似的临床研究报道[5]。

NAA由成熟细胞的线粒体产生，在脑内几乎全部位于成熟的神经元内，而神经胶质细胞中不含NAA[6]。因此，NAA浓度变化主要反映了神经元的结构功能状态和数量变化。浓度降低提示神经元的结构破坏、功能异常及数量减少等[7]。NAA的相对或绝对减少是由神经元功能异常或是结构损害引起，或是两者的综合作用，尚无统一结论。Liu等[8]认为NAA减少可能与神经元结构破坏或缺失有关，而轻度的NAA减少可能与神经元功能异常有关，但上述结论尚未得到研究者的反复证实。本研究结果显示，COPD患者NAA/Cr较正常对照组显著降低，提示COPD患者双侧丘脑均存在神经元的结构损害、功能异常及大量神经元凋亡，推测丘脑代谢异常可能是COPD并发慢性脑功能损害的早期病理改变之一。有关COPD患者NAA浓度降低的机理目前尚不清楚。NAA主要在神经元的线粒体合成，线粒体的功能状态对NAA含量有着重要的影响[9]。推测NAA降低可能与以下因素有关：COPD患者肺通气和肺换气异常导致血液中氧饱和度相对较低，可能通过影响线粒体代谢而导致NAA代谢异常；COPD患者多为高龄，高龄患者多伴有不同程度的动脉硬化改变，由此导致的双侧丘脑供血相对不足可能导致丘脑神经元功能状态的异常进而导致NAA浓度降低；脑组织相对缺氧造成神经元内山梨醇的大量积聚，山梨醇有很强的吸水性，使神经元发生水肿破坏进而使神经元凋亡增加，亦可能是导致NAA降低的机制；亦不能排除COPD患者在某些物质代谢过程中存在NAA消耗增多的可能。Yoo等[10]采用Meta分析结果提示，COPD患者脑内NAA减少的部位较为广泛，其中以海马、丘脑和额叶最为明显，与本研究结果一致。目前国内尚未见以COPD患者为研究对象的相同研究报道，尚需要进一步扩大样本量，进行多中心大样本研究证实。

Cho反映总胆碱含量，主要反应细胞膜的完整性，亦反映了细胞膜脂质的转换[11]。Bernardi等[12]认为Cho参与髓鞘的形成，与神经细胞髓鞘的完整性密切相关。Cho值的升高具有病理学意义，Najm等[13]认为Cho升高与大脑神经退行性变、脑损伤以及其他脑损害所致的反应性胶质细胞增生和星状细胞增多有关。Algin等[14]认为其增高可能与肌醇代谢速率增强、细胞密度改变、细胞膜磷脂成分更新加速、局部代谢率变化及内分泌状态改变等过程有关。本研究证实，COPD患者双侧丘脑的Cho/Cr值均显著高于正常对照组。有关COPD患者Cho增高的机制尚不清楚，Barbier等[15]认为组织缺氧性病变可能导致氧自由基的大量堆积，因此推测低氧血症可能抑制超氧化物歧化酶的活性，超氧化物歧化酶被抑制后降低了其清除自由基能力，进而导致细胞膜的破坏增加。凌学锋等[5]观察到COPD实验鼠细胞内血红蛋白糖基化异常，因此Cho的增高亦可能与血红蛋白过多糖基化有关，血红蛋白过多糖基化后可影响其携带氧气的功能，从而造成组织缺氧引起细胞膜损伤而导致Cho浓度增高。本研究结果证实COPD患者双侧丘脑可能存在神经元细胞膜的损伤、细胞膜磷脂代谢障碍、细胞内信号传导的异常和胶质细胞的增生等，其发生的机制尚不清楚，尚需进一步深入研究。

本研究尚有很多不足之处，如样本量偏少、脑区选择单一、未对COPD患者的认知功能与丘脑神经元的代谢异常进行相关研究等，尚需要进一步优化试验设计、扩大样本量、建立更科学的对照进行综合研究。

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（收稿日期：2015-08-31） （本文编辑：王利）