西妥昔单克隆抗体联合XELOX化疗治疗老年晚期直肠癌的近远

黄展易 杨昌谋 郭俊宇

[摘要] 目的 探讨西妥昔单克隆抗体联合XELOX化疗治疗老年晚期直肠癌的近远期效果及其对血清细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、环氧酶-2（Cox-2）和细胞角蛋白-20（CK-20）表达的影响。 方法 选取2009年6月～2013年11月右江民族医学院附属医院肛肠外科收治的88例老年晚期直肠癌患者，根据治疗方案的不同分为XELOX化疗组（单独组）和XELOX化疗+西妥昔单克隆抗体组（联合组），每组各44例；分别比较两组患者的近远期临床疗效、ICAM-1、Cox-2和CK-20的变化。 结果 联合组的治疗有效率为70.45%，显著高于单独组的40.91%（P < 0.05），但两组患者疾病控制率和不良反应发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05）；联合组1年生存率与单独组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；联合组2年生存率明显高于单独组（P < 0.05）；而且，联合组患者的局部复发与转移率也明显低于单独组（P < 0.05）；单独组患者的平均生存时间为16.263个月，显著短于联合组的20.658个月（P < 0.05）；治疗后两组患者ICAM-1、Cox-2和CK-20表达水平均显著降低（P < 0.05）；而且，联合组患者的改善程度明显优于单独组，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 西妥昔单克隆抗体联合XELOX化疗可显著提高老年晚期直肠癌的近远期临床疗效，抑制肿瘤相关基因ICAM-1、Cox-2和CK-20的水平。

[关键词] 直肠癌；西妥昔单克隆抗体；XELOX化疗；细胞间黏附分子-1；环氧酶-2；细胞角蛋白-20

[中图分类号] R979.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）03（b）-0100-04

[Abstract] Objective To investigate short and long term clinical effects of Cetuximab and XELOX chemotherapy in the treatment of advanced rectal cancer and their influence on intercellular adhesion molecular-1 （ICAM-1）， cyclo-oxygenase-2 （Cox-2） and CK-20 （eytokertin-20）. Methods From June 2009 to November 2013， in Department of Anus & Intestine Surgery， Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities， 88 elderly patients with advanced rectal cancer were selected and divided into XELOX chemotherapy group （single group） and XELOX chemotherapy plus Cetuximab group （combined group） according to the treatment， with 44 cases in each group. Short and long term clinical effects were compared between two groups， and the levels of ICAM-1， Cox-2 and CK-20 in two groups were compared. Results The clinical effective rate of combined group was 70.45%， which was significantly higher than that of single group （40.91%） （P < 0.05）； there were no significant differences of the disease control rate and adverse reaction rate between two groups （P > 0.05）； the 1 year survival rate of combined group was compared with the single group， the difference was not statistically significant （P > 0.05）； but the 2 years survival rate of the combined group was longer than that of single group （P < 0.05）； the local recurrence rate and metastasis rate of combined group were significantly lower than those of single group （P < 0.05）； the average survival time of the single group was 16.263 months， which was significantly shorter than that of the combined group （20.658 months） （P < 0.05）； the levels of CK-20， Cox-2 and ICAM-1 significantly decreased in the two groups after treatment （P < 0.05）， and the improvement of the combined group was significantly better than that of the single group （P < 0.05）. Conclusion The combination of Cetuximab and XELOX chemotherapy can significantly improve the clinical efficacy of elderly patients with advanced rectal cancer， and inhibit the levels of tumor related genes ICAM-1， Cox-2 and CK-20.

[Key words] Rectal cancer； Cetuximab； XELOX chemotherapy； ICAM-1； Cox-2； CK-20

直肠癌是老年人常见的消化系统恶性肿瘤，高居各类恶性肿瘤致死病因的第四位[1]。由于多数老年患者体质差、免疫功能低下等多种因素的影响，晚期直肠癌患者的平均生存时间均小于2年，不良反应发生率普遍偏高[2]。XELOX化疗（卡倍他滨+奥沙利铂）是晚期直肠癌的一线化疗方案[3]，西妥昔单克隆抗体则是作用于表皮细胞生长因子受体的生物靶向药物，能够阻断细胞内信号转导路径，抑制肿瘤细胞的增殖并诱发其发生凋亡[4]。据此，本研究拟探讨西妥昔单克隆抗体联合XELOX化疗治疗老年晚期直肠癌的近远期效果及其对肿瘤相关基因血清细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、环氧酶-2（Cox-2）和细胞角蛋白-20（CK-20）表达的影响，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2009年6月～2013年11月右江民族医学院附属医院肛肠外科收治的88例老年晚期直肠癌患者，其中男52例，女36例；年龄60～79岁，平均（68.85±5.84）岁；病理类型：低分化腺癌25例，中分化腺癌34例，高分化腺癌19例，黏液腺癌10例；TNM分期：Ⅲ期51例，Ⅳ期37例；肿瘤下缘距肛门距离3～10 cm，平均（6.18±2.01）cm。所有患者均符合：①经纤维肠镜、病理切片确诊为直肠癌；②影像学检查明确病理分期，且肿瘤病灶未侵袭转移至周围器官；③肝、肾、肺和心功能检查未发现明显异常；④未伴有严重感染、系统性疾病或其他脏器器质性病变；⑤未有西妥昔单克隆抗体和XELOX化疗使用禁忌证者；⑥Karnofsky评分≥70分，预计生存时间≥6个月。依据治疗方案的患者分为XELOX化疗组（单独组）和XELOX化疗+西妥昔单克隆抗体组（联合组），每组各44例。两组患者在年龄、性别、Karnofsky评分、肿瘤下缘距肛门距离、TNM分期、病理分型方面的比较无显著差别。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者和/或家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

两组患者均予以XELOX（卡倍他滨+奥沙利铂）化疗方案，第1天静脉滴注130 mg/m2奥沙利铂（江苏奥赛康药业股份有限公司，国药准字H20051985）2 h，随后每天口服卡倍他滨2500 mg/m2（上海罗氏制药有限公司，国药准字H20073024），每天2次，持续14 d；共重复3个疗程。西妥昔单克隆抗体（德国默克里昂制药公司，国药准字S20050095）首次剂量400 mg/m2，静脉滴注2 h，每周维持剂量为250 mg/m2，静脉滴注1 h。

1.3 近期临床疗效评价

依据实体瘤客观疗效评定标准评估临床疗效[5]：①完全缓解（CR）：肿瘤完全消失，无新病灶出现，持续≥4周；②部分缓解（PR）：肿瘤最大直径和最大垂直直径乘积缩小>50%，持续≥4周，且无明显进行性加重；③稳定（SD）：肿瘤最大直径和最大垂直直径乘积缩小≤50%且增大≤25%；④进展（PD）：肿瘤最大直径和最大垂直直径乘积增大>25%；治疗有效率=（CR+PR）/总例数×100%；疾病控制率=（CR+PR+SD）/总例数×100%；采用抗肿瘤药物急性与亚急性毒性反应分度级标准[6]详细记录患者不良反应发生情况，计算不良反应发生率。

1.4 远期随访观察

追踪随访观察2年，分别计算两组患者的平均生存时间、1、2年生存率及肿瘤复发或转移的发生率。

1.5 血清ICAM-1、Cox-2和CK-20水平检测

利用酶联免疫吸附试验法检测ICAM-1、Cox-2和CK-20的变化水平，ICAM-1检测试剂盒（厦门慧嘉生物科技有限公司），Cox-2和CK-20检测试剂盒（上海凯博生化试剂有限公司）。

1.6 统计学方法

采用SPSS 17.0软件对数据予以分析，正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间的比较采用独立样本的Student-t检验，治疗前后组内的比较应用配对Student-t检验或χ2检验；利用Kaplan-Meier法分析两组患者平均生存时间，两组间比较采用Log-rank检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者近期临床疗效及不良反应发生情况比较

联合组的治疗有效率明显高于单独组（P < 0.05）；但两组患者疾病控制率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。联合组不良反应发生率略高于单独组，但两组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.2 两组患者远期临床疗效比较

两组患者1年生存率差异无统计学意义（P > 0.05）；联合组2年生存率则明显高于单独组（P < 0.05）；而且，联合组患者的局部复发与转移率明显低于单独组（P < 0.05），平均生存时间长于单独组。见表3、图1。

2.3 两者患者血清ICAM-1、Cox-2和CK-20水平比较

治疗后两组患者ICAM-1、Cox-2和CK-20表达水平均显著降低（P < 0.05）；而且，联合组患者上述指标的改善程度均明显优于单独组（P < 0.05）。见表4。

3 讨论

XELOX化疗是目前我国临床上治疗晚期直肠癌的一线方案。Uehara等[7]的一项随机临床试验结果显示，XELOX化疗方案治疗晚期直肠癌的治疗有效率可达55%，这与本研究单独组的治疗有效率基本相近。而且，该方案采取的静脉滴注和口服用药方式操作也非常方便，剂量调整相比其他化疗方案也更灵活，同时也可降低长期静脉输液并发症的风险，具有高效、安全和便捷的优点，更适用于免疫力和耐受力较低的老年患者[8-10]。XELOX化疗方案中的奥沙利铂是第3代铂类药物，主要以靶向损伤肿瘤细胞DNA，抑制肿瘤细胞DNA合成和修复为主要作用方式，疗效优于传统的顺铂、卡铂等铂类化合物[11-12]；卡倍他滨则是新一代的鸟氟嘧啶类药物，通过阻断胸甘酸转化和合成，进而干扰肿瘤细胞的DNA合成，口服给药，患者依从性和耐受性均较好[13-14]。尽管XELOX化疗具有较好的疗效和安全性，但该方案与其他肿瘤治疗有效率相比仍相对较低，而且在延长老年晚期直肠癌患者的生存时间方面也存在明显不足。本研究在此基础之上加用西妥昔单抗，结果发现联合组患者的治疗有效率提高近30%，且不良反应无明显升高。随访观察结果显示，联合组患者的2年生存率明显高于单独组，总体生存时间也延长近4个月，表明XELOX化疗+西妥昔单抗能够提高老年晚期直肠癌的治疗有效率，延长患者生存时间，显示出对XELOX化疗的增敏效应[15]。

ICAM-1又称CD54，属于黏附分子中免疫球蛋白超家族中的成员，在控制肿瘤恶化和转移以及调节机体免疫反应中扮演重要角色[16-17]。Cox-2是前列腺素类物质合成的限速酶，在刺激下可诱导表皮生长因子过表达，刺激肿瘤血管生长，增加侵袭和转移的能力[18-20]。CK-20是细胞角蛋白中关键成员，在多种肿瘤组织中均可出现特异性表达，而在正常组织中却无表达[20]。本研究结果显示，ICAM-1、Cox-2和CK-20的表达水平在治疗后均出现显著的降低，表明抑制肿瘤细胞的增殖与这些肿瘤相关基因的表达下调紧密相关。而且研究结果还发现，联合组患者ICAM-1、Cox-2和CK-20的降低幅度明显优于单独组，该结果一方面表明，联合组的治疗效果较单独组更有效，另一方面也说明靶向抑制表皮生长因子受体的表达可直接抑制ICAM-1、Cox-2和CK-20的水平，进而实现控制肿瘤生长、转移和侵袭的作用。

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（收稿日期：2015-12-15 本文编辑：苏 畅）