复治肺结核患者初治时使用利福类药物剂量的调查

杜建 钟球 傅衍勇 陈玲 李波 林明贵 黎友伦 梁煊 尚好珍 马丽萍 闫兴录 王晓萌 纪滨英 高飞 陈森林 吴湘 崔爱东 张朋 孙瑞敏 曹文利 张海晴 谢莉 陈东进 戈启萍 黄学锐 陈效友 韩喜琴 马艳 姜晓颖 李亮 李琦 高微微



·论著·

复治肺结核患者初治时使用利福类药物剂量的调查

杜建 钟球 傅衍勇 陈玲 李波 林明贵 黎友伦 梁煊 尚好珍 马丽萍 闫兴录 王晓萌 纪滨英 高飞 陈森林 吴湘 崔爱东 张朋 孙瑞敏 曹文利 张海晴 谢莉 陈东进 戈启萍 黄学锐 陈效友 韩喜琴 马艳 姜晓颖 李亮 李琦 高微微

目的 调查复治肺结核患者在初治时使用利福类药物(利福平和利福喷丁)的剂量情况。方法 于2009年7月至2012年4月，选取我国部分省市31家结核病防治机构和结核病专科医院中诊断的复治肺结核患者为调查对象，共742例。采用回顾性研究方法，收集患者既往在第一次治疗结核病(初治)时使用利福类药物治疗的剂量、体质量及性别等信息，根据既往使用利福类药物方法与患者年龄、体质量分组，分析利福类药物是否按照我国肺结核治疗指南所规定的剂量用药。结果 共纳入患者742例，女196例(26.4%)，男546例(73.6%)。采用利福平每日疗法组522例，用药剂量正确154例(29.5%)，用药剂量不足363例(69.5%)，用药剂量过大5例(1.0%)。采用利福喷丁间歇疗法组29例，用药剂量正确13例,用药剂量不足15例,用药剂量过大1例。采用利福平隔日疗法组191例，用药剂量正确175例(91.6%),用药剂量不足15例(7.9%)，用药剂量过大1例(0.5%)。利福平隔日疗法组中，用药剂量正确的比例高于其他两组，经Fisher确切概率法检验，差异有统计学意义(P=0.000)。结论 参与调查的结核病防治机构及专科医院大部分的复治肺结核在初治期间使用利福类药物剂量不足，在一定程度上可能影响了患者的治疗效果。

结核，肺； 利福霉素类； 回顾性研究

初治肺结核患者是否规范使用利福平合理剂量，在一定程度上决定其预后情况。患者一旦因某种原因致其对利福平产生耐药，则会增加复治标准化疗方案的失败率[1]。为此，笔者选取中国部分省市结核病防治机构确诊的复治肺结核患者，调查其在初治时使用利福类药物(利福平或利福喷丁)剂量是否符合我国结核病治疗指南的要求，以期为合理使用利福类药物剂量提供借鉴和参考。

对象和方法

1.调查对象：2009年7月至2012年4月，在北京、上海、广东、天津、河北、河南、内蒙古、陕西、黑龙江、辽宁、湖北、湖南、云南、贵州、重庆、浙江、江苏、广西、青海等31家结核病防治机构和结核病专科医院中，选取确诊的复治肺结核患者，即患者痰涂片抗酸杆菌染色阳性和痰Mtb罗氏培养阳性，菌种鉴定为结核分枝杆菌，且初治时使用过利福类药物散装药或板式组合药的患者。排除资料填写严重缺项、使用抗结核药物叙述不清和使用固定复合剂者；涂阳培阴、非结核分枝杆菌肺病、合并肺外结核者；合并严重心肝肾疾病、血液病、营养不良、HIV阳性、糖尿病并发症、尘肺、高龄和儿童患者等。最终纳入研究的调查对象共计742例。

2.调查方法：采取回顾性分析方法，调查患者初治时所服用的利福类药物的剂量情况。将调查对象分为3组，即利福平每日疗法组(Ⅰ组)、利福喷丁每周2次间歇疗法组(Ⅱ组)、利福平隔日间歇疗法组(Ⅲ组)。收集各组调查对象利福类药物使用剂量、年龄、性别、体质量等信息。结合患者体质量分析其利福类药物的使用剂量是否合理，判断标准参考文献[2-3]，即利福平每日疗法正确用药剂量为：体质量<50 kg者，每日服用450 mg；体质量≥50 kg者，每日服用600 mg；每日最大剂量600 mg。利福喷丁间歇疗法的正确用药剂量为：体质量<50 kg者，服用450 mg；体质量≥50 kg者，服用600 mg。利福平隔日疗法的正确用药剂量：不论体质量<50 kg或体质量≥50 kg，均为同一剂量600 mg，如低于或高于此剂量则视为剂量不足或剂量过高。

3.质量控制：调查对象信息收集采用本研究制定的统一信息表，为保证研究质量，在调查期间进行不定期督导。对实验室人员集中进行技术规范培训和调查表填写培训，保证调查实施过程中及时填表并实时网上传报，并对录入的信息及时进行核对。

4.统计学分析：采用 SPSS 17.0软件进行数据整理及统计学分析。将调查对象按每相隔10岁分为一组，体质量根据抗结核药品说明书分为3组(<50 kg、50～ kg、≥70 kg)。对不同性别、年龄、体质量组的剂量使用情况差异的比较采用Pearson卡方检验和Fisher精确概率法进行分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.基本情况：纳入研究的742例调查对象中，包括女196例(26.4%)，男546例(73.6%)。年龄范围：15～80岁，集中分布在20～59岁，占86.1%(639/742)。体质量范围：32.5～115.0 kg，集中分布在50.0～70.0 kg，占67.1%(498/742)。其中，利福平每日疗法组522例(70.4%)、利福喷丁间歇疗法组29例(3.9%)、利福平隔日疗法组191例(25.7%)。

2.利福平每日疗法用药情况：利福平每日疗法组中，用药剂量正确者共154例(29.5%)，包括：体质量<50 kg服用450 mg者100例(19.2%)；体质量≥50 kg服用600 mg者54例(10.3%)。用药剂量不足者363例(69.5%)，包括：体质量≥50 kg服用450 mg者357例(68.4%)；服用300 mg者6例(1.1%)。服药剂量过大者5例(1.0%)，包括：体质量<50 kg服用600 mg者4例(0.8%)；750 mg者1例(0.2%)。采用Fisher精确概率法检验，男性用药剂量正确者多于女性，体质量<50 kg组用药剂量正确者高于其他体质量组，差异均有统计学意义，见表1。

表1 利福平每日疗法组药物剂量应用情况的比较

注 表中括号外数值为“患者例数”，括号内数值为“构成比(%)”

3.利福喷丁间歇疗法组每天用药情况：利福喷丁间歇疗法组中，用药剂量正确者13例，包括：体质量<50 kg服用450 mg者2例；体质量≥50 kg服用600 mg者11例。剂量不足者，即体质量≥50 kg服用450 mg者15例。剂量过大者，即体质量<50 kg服用600 mg者1例。男性使用剂量正确者数量高于女性，差异有统计学意义，见表2。

4.利福平隔日疗法组用药情况：利福平隔日疗法组中，用药剂量正确者175例(91.6%)，用药剂量不足者15例，剂量过量1例。经Fisher确切概率法检验，各组用药剂量间差异均无统计学意义，见表3。

表2 利福喷丁间歇疗法组药物剂量应用情况的比较

表3 利福平隔日疗法组药物剂量应用情况的比较

注 表中括号外数值为“患者例数”，括号内数值为“构成比(%)”

5.利福类药物用药情况比较：利福平每日疗法组剂量正确者占29.5%(154/522)，剂量不足占69.5%(363/522)；利福喷丁间歇疗法组中，用药剂量正确率为44.8%(13/29)，剂量不足率为51.7%(15/29)；利福平隔日疗法组中，用药剂量正确率为91.6%(175/191)，剂量不足率最低，仅为7.9%(15/191)，经Fisher确切概率法检验，三组间差异有统计学意义(P=0.000)。

讨 论

本次调查发现，我国部分省市肺结核初治时使用利福平每日疗法用药剂量不足者在不同服用方法中所占比率最高达69.5%，用药剂量正确者仅占29.5%，不足1/3。利福喷丁用药剂量也类似，正确者占44.8%，不足1/2。这可能与医生在个体化治疗时顾虑或恐惧利福平的不良反应[4-5]，以及与患者在家自服药，缺乏管理有关。同样类似的不合理现象在多个国家和地区(肯尼亚、马拉维、尼泊尔、塞内加尔和中国台北)也均有发生[6]。而在结核病防治所，使用我国固定版式组合药，则利福平使用正确剂量达91.6%。可能与固定版式组合药物受人为影响因素小或患者肺内病变相对较轻，并发症少，因而医生顾虑少有关。

药物剂量过低会导致Mtb处于低药物抑菌浓度的环境下，从而降低其疗效，并易产生耐药[7]。国外学者分析耐药产生的原因，其中之一就是未给患者足够有效剂量的药物[8]。此外，有研究显示，利福平的血药浓度与体质量相关，较高体质量可使利福平的血药浓度降低[9-10]。另有学者对46例患者的研究显示，利福平的平均血浆峰浓度每日600 mg剂量组要高于每日450 mg剂量组，差异有统计学意义，但两组的丙氨酸氨基转移酶水平未见差异[11]。本研究各组患者的体质量集中分布在50～70 kg。而各组中出现的剂量不足的情况也集中在此体质量范围之内。即体质量≥50 kg者，剂量未按要求给药，仅给予了低剂量的利福平(450 mg/d)，这将会导致血浆浓度低，影响其杀菌效果。已有研究证实，利福平450 mg/d早期杀菌力低于600 mg/d[12]。这应引起我们足够的重视。如继续目前的给药习惯，将可能导致医源性利福平耐药性增加或影响其治疗效果。

早期文献显示，利福平的不良反应可发生黄疸型肝细胞坏死性肝炎而导致患者死亡[13]。利福平也可发生急性过敏反应，但发生率极低，如抢救不及时或发生于老年患者仍可致命[14]，在抗结核药物引起的肝损伤中，甚至有33%的患者发生肝损伤但未出现明显症状[15],由此可见，需加强抗结核药物不良反应的监测，早期发现并防范不良反应的发生。

本项调查也存在不足，即没有排除初治时患者服药后有胃肠道反应而致使医生或患者减少使用利福类药物剂量的情况；剂量不足与导致复治或产生耐药的关系影响因素众多，且缺乏当时治疗成功的患者作为对照。总之，国内尚未见多中心大样本调查评价过利福类药物使用剂量问题。此次的调查和评价对目前、以至于将来对利福类药品的合理应用将起到一定的指导作用。

志谢 解放军第三○九医院(梁建琴)、安徽省胸科医院(陈根旺)、湖南省结核病医院(杨坤云)、黑龙江省传染病防治院(刘玉琴)、首都医科大学附属北京胸科医院(唐神结)、山东省胸科医院(邱丽华)、陕西省结核病防治院(牛国强)、深圳市第三人民医院(余卫业)、上海市疾病预防控制中心(李向群)、广州市胸科医院(谭守勇)、河北省疾病预防控制中心(张联英)、广西壮族自治区疾病预防控制中心(刘飞鹰)，重庆市结核病防治所(胡代玉)，云南省疾病预防控制中心(张艳玲)对本研究的大力支持

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(本文编辑：李敬文)

Survey on first use of Rifamycin drugs dose with retreatment pulmonary tuberculosis patients

DUJian*,ZHONGQiu,FUYan-yong,CHENLing,LIBo,LINMing-gui,LIYou-lun,LIANGXuan,SHANGHao-zhen,MALi-ping,YANXing-lu,WANGXiao-meng,JIBin-ying,GAOFei,CHENSen-lin,WUXiang,CUIAi-dong,ZHANGPeng,SUNRui-min,CAOWen-li,ZHANGHai-qing,XIELi,CHENDong-jin,GEQi-ping,HUANGXue-rui,CHENXiao-you,HANXi-qin,MAYan,JIANGXiao-ying,LILiang,LIQi,GAOWei-wei.

*BeijingTuberculosisandThoracicTumorResearchInstitute/BeijingChestHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing101149,China

s:LILiang，Email：Liliang69@hotmail.com；LIQi，Email：lq0703@hotmail.com;GAOWei-wei，Email：gwwjys@sina.com

Objective To survey rifamycin drugs dose (rifampin and rifapentine) used with retreatment pulmonary tuberculosis patients for the first treatment. Methods A total of 742 retreatment pulmonary tuberculosis patients were selected from 31 tuberculosis dispensaries and special hospitals of partial provinces and cities in China from July 2009 to April 2012. The used dose, weight, gender and other information of patients were collected for the first treatment to use rifamycin drugs by retrospective method, and were grouped according to the use of rifamycin drugs and patients’ weight. We then analyze the dose of rifamycin drugs which were used whether was complicated with the Chinese guidelines for drug dose standard. Results A total of 742 patients were enrolled, of which 196 cases were female (26.4%), 546 cases were male (73.6%). 522 cases used daily therapy, of which 154 patients were used the correct dose, 363 cases (69.5%, 363/522) were used low doses, 5 cases (1%, 5/522) for too large doses. 29 cases used rifapentine intermittent therapy, of which 13 patients’ drug dose was correct for, 15 cases were used low doses, 1 cases’s dose is too large. 191 patients were used alternate-day therapy with rifampicin, of which 175 (91.6%) cases were correct, 15 (7.9%) cases were used low doses, 1 (0.5%) cases’ dose was too large. The correct rate of rafampicin dose in alternate-day therapy group was higher than the other two groups. The difference was significant (P=0.000). Conclusion The dose of rifamycin drugs was low for retreatment pulmonary tuberculosis patients in many tuberculosis dispensaries and special hospitals, which may affect the treatment effect of the patients.

Tuberculosis, pulmonary; Rifamycins; Retrospective studies

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.01.010

“十一五”国家科技重大专项(2008ZX10003-015、2008ZX10003-014、2008ZX10003-008)

李亮，Email：Liliang69@hotmail.com；李琦，Email：lq0703@hotmail.com；高微微，Email：gwwjys@sina.com

2015-04-24)