水飞蓟宾预防抗结核药物所致肝损伤的多中心随机开放临床研究

顾瑾 唐神结 谭守勇 吴琦 张侠 刘存旭 高绪胜 袁宝东 韩利军 高爱平 吴妹英 黄利华 马骏 肖和平



·论著·

水飞蓟宾预防抗结核药物所致肝损伤的多中心随机开放临床研究

顾瑾 唐神结 谭守勇 吴琦 张侠 刘存旭 高绪胜 袁宝东 韩利军 高爱平 吴妹英 黄利华 马骏 肖和平

目的 评价在无肝损伤易感因素人群中应用水飞蓟宾保肝治疗对预防抗结核药物性肝损伤(drug-induced liver injury, DILI)的临床疗效和安全性。方法 采用多中心、随机开放、对照研究的方法进行，采用随机数字表法随机选取患者。2012年11月至2013年5月从12个研究中心随机纳入568例初治、无肝损伤易感因素的肺结核患者，其中观察组277例，对照组291例。两组均采用2H-R-E-Z (S)/4H-R方案进行抗结核治疗，观察组加用水飞蓟宾胶囊(70 mg/次，3次/d)口服，疗程8周，观察8周内两组的肝功能指标变化及肝损伤发生情况、抗结核治疗方案的中断情况、抗结核治疗疗效，并记录不良反应。计量资料采用t检验分析，计数资料采用卡方检验(或Fisher确切概率法)分析，等级资料采用Wilcoxon秩和检验分析，组间资料比较采用CMH(Cochran-Mantel-Haensel)检验方法，P<0.05为差异有统计学意义。 结果 在治疗2、4、8周末，观察组的肝损伤发生率分别为：3.97%(11/277)、1.44%(3/277)、2.17%(6/277)；对照组的肝损伤发生率分别为：4.12%(12/291)、4.12%(12/291)、2.41%(7/291)，两组患者在各治疗时段的肝损伤发生率差异均无统计学意义(Hc值分别为4.801、8.386、5.024，P值均>0.05)。8周内总体DILI发生数观察组为20例(7.22%)，对照组为27例(9.28%)；34.30%(95/277)的观察组患者，27.49%(80/291)的对照组患者出现一过性肝功能异常或症状；3.25%(9/277)的观察组患者及6.19%(18/291)的对照组患者出现肝功能损伤及症状，并中断抗结核治疗，两组差异无统计学意义(Z=-0.649，P>0.05)。治疗4周厌食发生率观察组为2.26%(6/266)，对照组为8.46%(23/272),两组比较差异有统计学意义(χ2=10.138，P<0.05)；治疗4周恶心发生率观察组为1.14%(3/264)，对照组为5.90%(16/271)，两组比较差异有统计学意义(χ2=8.874，P<0.05)。治疗8周厌食发生率观察组为0.78%(2/258)，对照组为3.82%(10/262)两组比较差异有统计学意义(χ2=5.334，P<0.05)；治疗8周恶心发生率观察组为0.39%(1/255)，对照组为4.99%(13/261)，两组比较差异有统计学意义(χ2=10.289，P<0.05)。在治疗8周末，观察组痰结核涂片阴性率为98.30%(231/235)，高于对照组的92.98%(225/242)(χ2=-2.83，P<0.05)。结论 在无肝损伤易感因素人群中进行预防性保肝治疗的意义不大，但可能会降低抗结核药物的停药率，提高患者的依从性及抗结核治疗疗效。

结核,肺/药物疗法； 水飞蓟宾； 药物性肝损伤

不同国家报告的抗结核药物性肝损伤(drug-induced liver injury, DILI)发生率从2.0%～30.0%不等[1-6]。这种差异可能与种族、社会经济状况、地理位置及研究者对药物性肝损伤的诊断标准、病毒性肝炎的流行等因素相关。总体上看，我国的抗结核药物性肝损伤发生率较高(8%～30%)[2-3]。抗结核治疗过程中是否应该给予预防性保肝治疗一直存在争议，且循证医学的证据很少。Liu等[7]对国内外抗结核治疗时给予预防性保肝药临床试验的文献进行了系统评价，结果表明，各研究采用的方法学质量较差，研究尚局限于小样本、无安慰剂对照、非盲法的临床试验，文献质量较差，阳性结果的研究多见，存在发表偏倚，没有进行特定人群与一般人群的亚组分析，因此也无法确定是否在某类人群中预防效果更好。

由于保肝药物对抗结核药物所致肝损伤预防的确切疗效尚有争议，且影响客观评价保肝药临床疗效的因素众多，所以笔者在2012—2013年设计并完成了此项多中心、随机开放、临床对照研究，旨在评估预防性保肝治疗的有效性和安全性。

资料和方法

一、研究设计及伦理

采用多中心、随机开放、对照研究，观察组∶对照组=1∶1。随机方法：随机数字表法。以同济大学附属上海市肺科医院为组长单位，共计12家单位参与此次临床研究，共纳入患者605例。遵循赫尔辛基宣言和中国颁布的药物临床试验质量管理规范，方案经上海市肺科医院伦理委员会讨论通过后执行。所有患者在被充分告知后签署知情同意书。两组患者在性别、年龄、身高、体质量、血压、心率、既往病史、既往用药史、合并疾病及疾病合并用药情况方面差异无统计学意义(表1)。2012年11月至2013年5月完成患者入组，2013年7月完成入组患者观察。本研究共纳入患者605例。剔除不符合标准的患者37例(10例年龄缺失； 7例年龄不在18～65周岁范围内； 5例为活动性乙型肝炎(以下简称“乙肝”)患者； 3例为HIV阳性患者； 1例组别缺失；11例肝功能指标不符合要求)共有568例患者纳入分析，其中观察组277例，对照组291例。

表1 基本情况在两组患者中的比较

注a：秩和检验；b:卡方检验; 括号内数值为“率(%)”； 1 mm Hg=0.133 kPa

二、入选标准

(1) 年龄18～65岁，性别不限；(2)初治肺结核确诊患者，符合2008年1月16日卫生部发布的《肺结核诊断标准》[8]；(3)治疗前均未用过抗结核药物；(4)治疗前患者血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(AKP)和总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)均在正常范围内。

三、排除标准

(1)肝脏基础疾病患者(如酒精性肝病、自身免疫性肝病、血吸虫性肝病、脂肪肝、慢性乙型肝炎[9]、丙型肝炎)；(2)严重的心、脑、肾、胃肠道及全身系统疾病者；(3) HIV感染者；(4)同时应用影响本研究疗效观察的药物者；(5)对研究药物过敏或不耐受者；(6) 患者无能力表达自己的主诉，如精神病及严重神经官能症者；(7)依从性差不能合作者；(8)孕妇、哺乳期妇女或准备受孕的育龄妇女；(9)3个月内参加其他临床研究者；(10)研究医师认为有任何不适合入选的情况。

四、剔除标准

(1)研究期间发现违反入选或排除标准者；(2)入选后未曾用药者；(3)研究期间未按照方案用药者，依从性差者；(4)研究期间并用其他药物影响本研究疗效观察者；(5)痰结核分枝杆菌培养为耐药菌且需要更改抗结核化疗方案者；(6)观察中发生严重不良事件需要中止观察者。

五、治疗方法

1.方案：观察组为2H-R-E-Z (S)/4H-R+水飞蓟宾胶囊；对照组为2H-R-E-Z (S)/4H-R。

2药物用法：(1)异烟肼(H)：0.3 g/次，1次/d，口服。(2)利福平(R)：体质量≥50 kg者，600 mg/次；体质量<50 kg者，450 mg/次。1次/d，空腹口服。(3)吡嗪酰胺(Z)： 0.5 g/次，3次/d，口服。(4)乙胺丁醇(E)：体质量≥50 kg者，1.0 g/次；体质量<50 kg者，0.75 g/次。1次/d，空腹口服。(5)链霉素 (S): 0.75 g，1次/d，肌内注射。(6)水飞蓟宾胶囊：规格35 mg/片，天津天士力制药股份有限公司生产。水飞蓟宾胶囊210 mg/d，每次70 mg(2片)，3次/d，口服，疗程8周。

六、评价指标

1.主要评价指标：(1)肝功能评价指标：研究过程中，分别在用药前及用药后2、4、8周末检查肝功能指标(ALT、AST、AKP、TBIL、DBIL)，统计抗结核药物所致肝损伤情况。肝功能损伤严重程度按《抗结核药品不良反应诊疗手册》分级[10]。(2)肝功能损伤症状评分标准：包括乏力、纳差、恶心、呕吐和腹胀等症状。0分：无症状；1分：症状轻微，不影响日常生活和工作； 2分：症状明显，轻度影响日常生活和工作；3分：症状严重，明显影响日常生活和工作。(3)保肝疗效评价：①无肝功能异常或肝功能损伤症状。即治疗结束后症状或体征未出现，肝功能未损伤。②有肝功能异常或肝功能损伤症状，未中断抗结核治疗。即治疗过程中出现较轻的症状或体征，肝功能异常但不致中断抗结核治疗，疗程结束后症状或体征消失，肝功能恢复正常。③有肝功能损伤或相应症状，中断抗结核治疗。即治疗过程中出现较重的症状或体征，肝功能明显异常，必须中断抗结核药物治疗[11]。

2.次要评价指标：即临床疗效的评价。(1)临床症状改善情况。(2)疗程8周末痰结核分枝杆菌涂片和培养情况。(3)影像学表现评价。①病灶：病灶吸收≥1/2原病灶为“显著吸收”(简称“显吸”)；病灶吸收<1/2原病灶为“吸收”；病灶无明显变化为“不变”；病灶扩大或播散为“恶化”。②空洞：闭合或阻塞闭合为“闭合”；空洞缩小≥原空洞直径1/2为“缩小”；空洞变化<原空洞直径1/2为“不变”；空洞增大>原空洞直径1/2为“增大”。

3.不良事件：研究期间应如实记录不良事件的发生时间、与研究药物的关系、严重程度、持续时间、采取的措施和转归。

七、统计学分析

计量资料采用t检验分析，计数资料采用卡方检验(或Fisher确切概率法)分析，等级资料采用Wilcoxon秩和检验分析。对疗效指标的组内资料进行比较时采用方差分析法或非参数方法；组间资料进行比较时采用考虑中心效应的方差分析法或CMH(Cochran-Mantel-Haensel)检验方法。检验水准为双侧检验，P<0.05为差异具有统计学意义。所有统计学分析均通过SAS 9.13软件包完成。

结 果

(一)两组患者肝功能指标变化情况

观察组与对照组在治疗前及治疗2、4、8周末的ALT、TBIL、DBIL的差异均无统计学意义。AST在治疗2周(Z=41 474，P=0.018)、4周(Z=38 221，P=0.030)，AKP在治疗8周末(Z=30 286.5，P=0.001)，两组差异有统计学意义。虽然在抗结核治疗过程中，水飞蓟宾观察组AST、AKP指标较对照组低，但两组的均值均在正常值范围内(表2)。

治疗前、治疗2、4、8周时两组患者肝功能指标的中位数变化趋势见图1～7。ALT、AST在两组中均呈现升高趋势，对照组略高于试验组(图1，2)；TBIL、DBIL先下降后升高(图3，4)； 总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)呈现升高趋势(图6，7)，上述指标两组的变化趋势基本一致，而且均在正常范围之内。AKP的变化两组有较大差异，在试验组呈下降趋势，而对照组呈上升趋势，在治疗8周时两组差异达到最大(图5)。

(二)两组患者抗结核药物治疗后的肝功能评价结果

两组患者抗结核药物治疗8周末的肝功能评价结果采用秩和检验比较，两组差异无统计学意义(Z=-0.649，P=0.516)(表3)。

图1 两组患者抗结核药物治疗前和治疗8周内丙氨酸氨基转移酶 (ALT)(中位数)变化趋势

图2 两组患者抗结核药物治疗前和治疗8周内天冬氨酸氨基转移酶 (AST)(中位数)变化趋势

图3 两组患者抗结核药物治疗前和治疗8周内总胆红素(TBIL) (中位数)变化趋势

图4 两组患者抗结核药物治疗前和治疗8周内直接胆红素 (DBIL)(中位数)变化趋势

图5 两组患者抗结核药物治疗前和治疗8周内AKP (中位数)变化趋势

图6 两组患者抗结核药物治疗前与治疗8周末的总蛋白(TP) (中位数)变化趋势

图7 两组患者抗结核药物治疗前与治疗8周末的白蛋白(ALB) (中位数)变化趋势

(三)两组患者在抗结核治疗后的DILI发生情况

在治疗2、4、8周末，观察组的DILI发生率分别为：3.97%(11/277)、1.44%(4/277)、2.17%(6/277)；对照组的DILI发生率分别为4.12%(12/291)、4.12%(12/291)、2.41%(7/291)，两组患者在各个治疗时段的DILI发生率差异均无统计学意义，组间比较秩和检验值Hc分别为4.801、8.386、5.024，P值均>0.05(表4)。2个月内总体药物性肝损伤发生率观察组为7.22%(20/277)，对照组为9.28%(27/291)，两组比较差异无统计学意义(χ2=0.792，

他的心里泛起一阵失落和难过，不是为女子的死，而是为她没能死在自己的手上。那时，他突然发现，自己这个人是多么得恐怖！自己身为云浮神权的接替者，心里竟然还隐藏着这样的一个恶魔！

P=0.447)。

(四)两组患者出现消化道症状的比较

结果提示，治疗4周厌食发生率观察组为2.26%(6/266)，对照组为8.46%(23/272)(χ2=10.138，P=0.001)；治疗8周厌食发生率观察组为0.78%(2/258)，对照组为3.82%(10/262)(χ2=5.334，P=0.021)。治疗4周恶心发生率观察组为1.14%(3/264)，对照组为5.90%(16/271)(χ2=8.874，P=0.003)；治疗8周恶心发生率观察组为0.39%(1/255)，对照组为4.99%(13/261)(χ2=10.289，P=0.001)。治疗8周内：发热发生率观察组为0.39%(1/254)，对照组为0.00%(0/261)；呕吐发生率观察组为0.00%(0/254)，对照组为0.38%(1/261)；腹胀发生率观察组为0.00%(0/265)，对照组为0.38%(1/261)；黄疸发生率观察组为0.00%(0/258)，对照组为0.38%(1/261)；神经系统症状发生率观察组为0.00%(0/258)，对照组发生谵妄1例，发生率为0.38%(1/261)，用Fisher确切概率法进行组间比较，P值均为1.000，上述症状两组比较差异均无统计学意义。

两组均未出现腹泻、水肿、腹腔积液、消化道出血等症状。

(五)两组患者抗结核治疗的疗效比较

1. 痰菌指标：治疗前，观察组和对照组的痰结核分枝杆菌涂片阳性率分别为37.60%(103/270)和36.33%(105/289)，两组比较差异无统计学意义(χ2=-0.5782，P=0.5631)；培养阳性率分别为39.67%(73/184)和45.16%(84/186)，两组比较差异无统计学意义(χ2=1.1402，P=0.2856)。在治疗后8周末，观察组痰结核分枝杆菌涂片阴性率为98.30%(231/235)，高于对照组的92.98%(225/242)，两组比较差异有统计学意义(χ2=-2.585,P=0.010)；痰结核分枝杆菌培养阳性率两组差异无统计学意义(χ2=-0.955,P=0.340)(表5)。

2. 影像学指标：治疗前两组患者的病灶(Z=-1.618，P=0.106)和空洞情况(Z=-0.006，P=0.995)差异无统计学意义。治疗8周末，两组患者在病灶吸收(Z=-0.038，P=0.970)和空洞缩小(Z=-0.501，P=0.616)方面差异均无统计学意义(表6)。

表4 不同肝功能在两组患者抗结核药物治疗后不同时间段的分布情况

注 括号外数值为“例数”；括号内数值为“率(%)”；a：“缺失”指未按要求完成肝功能检查次数的患者；DILI为药物性肝损伤

表5 痰涂片与痰培养在两组患者抗结核药物治疗8周后的检测结果比较

注 括号外数值为“例数”；括号内数值为“构成比(%)”。a：“缺失”指未按要求完成痰结核分枝杆菌检查次数的患者

3. 临床症状：抗结核药物治疗8周末，咳嗽的好转率观察组为63.85%(166/260)，对照组为62.36%(164/263)，Z=-0.350，P=0.726；咯痰好转率观察组为64.62%(168/260)，对照组为 64.51%(169/262)，Z=-0.006，P=0.995；发热好转率观察组为36.43%(94/258)，对照组为29.39%(77/262)，Z=-1.638，P=0.101；咯血好转率观察组为20.93%(54/258)，对照组为18.63%(49/263)，Z=-0.566，P=0.572；胸闷好转率观察组为13.95%(36/258)，对照组为17.31%(45/260)，Z=-0.728，P=0.467；胸痛好转率观察组为21.67%(57/263)，对照组为15.13%(41/271)，Z=-1.822，P=0.068；盗汗好转率观察组为27.41%(71/259)，对照组为27.97%(73/261)，Z=-0.142，P=0.887；乏力好转率观察组为36.43% (94/258)，对照组为32.30%(84/260)，Z=-1.044，P=0.296。上述症状改善率两组比较差异均无统计学意义。

表6 影像学各类评价指标在两组患者治疗8周后的检查结果比较

注 括号外数值为“例数”；括号内数值为“构成比(%)”。a：病灶 “缺失”指未按时完成2次影像学检查的患者；空洞“缺失”指不存在空洞病灶或未按时完成2次影像学检查的患者

二、安全性分析

除外肝功能异常及损伤，两组均有不良反应发生，观察组不良反应发生5例(1.81%)，分别为胃肠道反应、药物热、药物性皮疹、白细胞减少、痛风各1例；对照组不良事件发生3例(1.03%)，分别为胃肠道反应、白细胞减少、药物性皮疹各1例，两组差异无统计学意义(χ2=0.612,P=0.495)。

讨 论

DILI为抗结核药物最常见的不良反应之一，国内外均有文献报道，中药与抗结核药物为DILI的最常见因素[12]。引起DILI的机制主要有：(1)药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用，这类药物性肝损伤属于剂量依赖性，可以预测；(2)机体对药物的特异质反应，包括过敏性(免疫特异质)及代谢性(代谢特异质)，此种肝脏损伤与用药剂量和疗程无相关性，不可预测。在很多抗结核药物所致DILI的患者中，造成肝脏毒性的具体机制和影响因素其实并不明确[13]。

为了降低DILI的发生率，提高结核病患者的依从性和疗效，我国部分结核病专科医师近年来倾向于在抗结核治疗的同时使用保肝药物，原因如下：(1)高HBV感染率。我国为乙肝高发的国家，乙肝表面抗原携带率为7.18%[14]，这一部分人群为结核病易感人群，临床上共存现象较为常见。(2)针对DILI的发生机制，阻断药物肝毒性的产生环节，可能可以降低抗结核药物对肝脏的损伤[15]。(3)医患关系的紧张，导致医师在给予患者抗结核药物治疗的同时进行保肝治疗，防止DILI发生后产生医疗纠纷。

但与此同时，也有部分学者质疑为避免少数患者发生DILI，而让大多数患者预防性使用保肝药物的做法。他们认为：(1)由于抗结核药物引起的DILI的机制复杂，预防性保肝的意义可能不大。(2)保肝药物本身也会有不良反应，并可能加重肝脏负担。(3)不合理的预防性保肝治疗会增加结核病患者的经济负担[16]。

为了探讨上述疑问，并确定预防性保肝治疗在无肝损伤易感因素人群中的确切疗效，笔者设计了此项研究。水飞蓟宾具有抗脂质过氧化、清除自由基、维持细胞膜稳定性、促进肝细胞再生等多种作用，故选择其作为抗结核治疗的预防性保肝药物。考虑到DILI通常在抗结核治疗的2～8周达到高峰，我们对研究对象的观察节点设为治疗前及治疗2、4及8周末。研究发现，AST在治疗2周及4周时，观察组低于对照组；AKP在治疗8周时，观察组低于对照组，虽然差异有统计学意义，但两组上述指标检测的中位值都在正常值范围内。其余指标包括ALT、TBIL、DBIL、TP、ALB差异均无统计学意义。在治疗2、4、8周末，观察组的肝损伤发生率分别为：3.97%、1.44%、2.17%；对照组的肝损伤发生率分别为：4.12%、4.12%、2.41%，两组患者在各个治疗时段的DILI发生率差异均无统计学意义。2个月内DILI发生总例数观察组为20例(7.22%)，对照组为27例(9.28%)，两组差异无统计学意义。结果提示，对无肝损伤易感因素人群，水飞蓟宾预防性保肝治疗的意义不大。

研究发现，抗结核治疗过程中出现一过性肝功能异常或症状的情况较多，观察组的发生率为34.30%，对照组为27.49%；但出现肝功能损伤及症状，并中断抗结核治疗的发生率仅为治疗组3.25%，对照组6.19%。这一现象可能为肝脏的适应性反应表现，其机制为抗结核药物触发了肝脏的适应性应答，一些抗氧化、抗炎、抗凋亡的调控基因或细胞通路被激活，肝细胞增殖并出现保护性适应反应，此时出现一过性转氨酶升高[17]。在20世纪70年代，一项双盲、前瞻性临床研究结果显示，在173例接受长达1年的异烟肼预防治疗住院患者中，高达13.3%受试者发生ALT升高，但继续用药通常会恢复正常。一般认为，肝脏适应性反应多见于血清氨基转移酶升高的无症状患者，罕见伴黄疸升高的状况。由于本研究检测的肝功能指标较多，故发生情况更为多见。若患者肝功能指标尚未达到轻度DILI标准，无临床症状，考虑有肝脏适应性反应，可暂时不停抗结核药物，密切随访肝功能。给予预防性保肝治疗的患者肝脏适应性反应发生率高，但发生DILI并停用抗结核药物治疗的比率低，仅为对照组的1/2左右，这有助于提高结核病患者的依从性，扩大样本量后停药中断率的差异可能会有统计学意义。

预防性保肝的最终目的是保证抗结核药物治疗的疗效，提高治愈率。在本研究中，两组患者在临床症状改善、病灶吸收和空洞缩小方面差异均无统计学意义。但8周末观察组痰涂片阴性占98.30%，高于对照组的92.98%，P值为0.010，差异有统计学意义，可能和观察组的抗结核药物治疗停药率降低有关。

观察组患者的厌食、恶心症状发生率较对照组低，在治疗4周及治疗8周末差异有统计学意义。这提示水飞蓟宾可能对改善消化道症状有益，且该药物安全性好，不良事件发生率很小，仅为1.81%，与对照组相比差异无统计学意义。

研究的不足之处：本研究剔除了一部分DILI的高危人群，如：高龄、HIV感染、嗜酒、肝脏疾病、营养不良等[1,4,18-20]，所以不能代表总体人群的抗结核药物的DILI发生率。估计在总体人群中DILI的发生率更高，但由于伦理的因素，对这类患者开展前瞻性研究的难度较大；仅统计了抗结核治疗2个月内的DILI发生情况；另外，统计样本量偏小，扩大样本量后部分差异可能会有统计学意义。

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(本文编辑：范永德)

An open-label randomized and multi-center clinical trial to evaluate the efficacy of Silibinin in preventing drug-induced liver injury

GUJin*,TANGShen-jie,TANShou-yong,WUQi,ZHANGXia,LIUCun-xu,GAOXu-sheng,YUANBao-dong,HANLi-jun,GAOAi-ping,WUMei-ying,HUANGLi-hua,MAJun,XIAOHe-ping.

*ClinicandResearchCenterofTuberculosis,ShanghaiKeyLabofTuberculosis,ShanghaiPulmonaryHospital,TongjiUniversity,Shanghai200433,China

XIAOHe-ping,Email:xiaoheping_sars@163.com

Objective To assess the clinical efficacy and safety of Silibinin in preventing drug-induced liver injury (DILI) in the general population (patients without high-risk factors of DILI). Methods A prospective, multi-center, randomized, open-label and controlled trial was conducted with 568 patients from 12 clinical centers undergoing primary treatment of pulmonary tuberculosis. Study subjects were recruited between November, 2012 and May, 2013, using random numbers to select patients randomly. The study included 277 patients in experimental group and 291 patients in control group. The patients in the two group were treated with conventional 2H-R-E-Z(S)/4H-R for tuberculosis (TB), and additional Silibinin capsules (oral administration of 70 mg per time, 3 times/day for 8 weeks in experimental group. Outcomes of liver function, interruption of anti-TB treatment and therapeutic results, as well as adverse reactions were observed and analyzed. Thet-test and chi square test were used to analyze the measurement and count data, respectively. The Wilcoxon signed-rank test was used to assess nonparametric data. Analysis of variance or non-parametric analysis was used to compare data within the same curative effect indexes, and the CMH (Cochran-Mantel-Haensel) method was used to test the difference between groups.P<0.05 was considered statistically significant. Results At 2, 4 and 8 weeks of treatment, the incidences of liver injury in experimental group were 3.97% (11/277), 1.44% (3/277) and 2.17% (6/277), respectively; the incidences in control group were 4.12% (12/291), 4.12% (12/291) and 2.41% (7/291), respectively. Statistical analysis showed that there was no significant difference in the incidence between the two groups at each treatment period (Hc: 4.801, 8.386, 5.024, respectively,P>0.05). At 8 weeks, the numbers of patients diagnosed of DILI were 20 (7.22%) and 27 (9.28%) in experimental and control groups, respectively (P>0.05). 34.30% (95/277) and 27.49% (80/291) of the patients in experimental and control groups had transient abnormal liver function or symptoms, respectively; similar percentages (3.25% (9/277) and 6.19% (18/291)) of the patients in two groups had liver function injury and symptoms, and were suspended for anti-TB treatment (Z=-0.649,P>0.05). The incidences of anorexia and nausea symptoms were lower in experimental group (anorexia 2.26% (6/266) at 4 weeks, 0.78% (2/258) at 8 weeks; nausea 1.14% (3/264) at 4 weeks, 0.39% (1/255) at 8 weeks) than in control group (anorexia 8.46% (23/272) at 4 weeks, 3.82% (10/262) at 8 weeks; nausea 5.90% (16/271) at 4 weeks, 4.99% (13/261) at 8 weeks), and the differences were significant at 4 (anorexiaχ2=10.138, nauseaχ2=8.874，P<0.05) and 8 weeks (anorexiaχ2=5.334, nauseaχ2=10.289,P<0.05). 8 weeks after the treatment, 98.30% (231/235) of the sputum smear culture were negative in experimental group, which was significantly higher (χ2=-2.83,P<0.05) than that in control group (92.98%(225/242)). Conclusion Preventive hepatoprotective therapy in the patients without high-risk factors may be meaningless, but may reduce drug discontinuation rate, improve patient’s compliance and outcomes of anti-TB treatment.

Pulmonary tuberculosis/chemotherapy; Silibinin; Drug-induced liver injury

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.01.007

200433 同济大学附属上海市肺科医院结核病临床研究中心 上海市结核病(肺)重点实验室(顾瑾、肖和平)；首都医科大学附属北京胸科医院 北京市结核病胸部肿瘤研究所(唐神结)；广州市胸科医院(谭守勇)；天津市海河医院(吴琦)；南京市胸科医院(张侠)；广西省龙潭医院(刘存旭)；山东省胸科医院(高绪胜)；武汉市结核病防治所(袁宝东)；吉林省传染病医院(韩利军)；安徽省胸科医院(高爱平)；苏州第五人民医院(吴妹英)；无锡传染病医院(黄利华)；天津医科大学公共卫生学院(马骏)

肖和平，Email: xiaoheping_sars@163.com

2015-08-01)