伊立替康用于晚期结肠癌患者临床效果观察

陈贵生

(高邮市人民医院，江苏高邮225600)

伊立替康用于晚期结肠癌患者临床效果观察

陈贵生

(高邮市人民医院，江苏高邮225600)

目的 探讨伊立替康对晚期结肠癌的治疗作用及其机制。方法 选择晚期(Ⅳ期)结肠癌患者68例，根据患者治疗意愿分为观察组34例和对照组34例。两组均予5-氟尿嘧啶(5-FU)联合甲酰四氢叶酸钙(LV)方案化疗，观察组在此基础上静滴伊立替康180 mg/m2。两组均连续化疗3个周期评价疗效；化疗前及化疗3个周期结束时分别采集外周空腹静脉血，采用ELISA法检测血清ABC转运蛋白超家族跨膜蛋白2(ABCG2)、成纤维细胞生长因子结合蛋白1(FGFBP1)；比较两组化疗期间不良反应(消化道反应及骨髓抑制)发生情况。结果 观察组及对照组治疗有效率分别为41.38%、23.53%(P<0.05)。化疗前两组血清ABCG2、FGFBP1水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。观察组化疗后血清ABCG2、FGFBP1水平均较化疗前下降，且均低于对照组化疗后(P均<0.05)。对照组化疗后血清FGFBP1水平较化疗前下降(P<0.05)，化疗前后血清ABCG2水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组化疗期间不良反应发生情况比较无明显差异。结论 伊立替康用于晚期结肠癌安全、有效，降低血清ABCG2、FGFBP1水平可能是其作用机制。

结肠癌；伊立替康；ABC转运蛋白超家族跨膜蛋白2；成纤维细胞生长因子结合蛋白1

结肠癌是临床常见肿瘤，结肠癌根治术是其主要治疗方法，但部分患者就诊时已属于晚期，丧失手术治疗机会，化疗是其主要治疗方式[1]。5-氟尿嘧啶(5-FU)联合甲酰四氢叶酸钙(LV)方案(5-FU/LV方案)是晚期结肠癌常用的化疗方案，但不良反应严重。伊立替康是一种细胞S期特异性抑制剂，通过干扰DNA复制和细胞分裂抑制细胞增殖[2～5]，但其对晚期结肠癌的治疗效果及其作用机制尚未明确。为此我们进行了如下研究。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2010年5月～2012年5月在高邮市人民医院诊治的晚期(Ⅳ期)结肠癌患者68例，男35例、女33例，年龄58～81(59.7±8.5)岁，BMI 22.3±3.5。68例均经肠镜取肿瘤组织行病理检查，结果显示低分化腺癌20例、中分化腺癌28例、印戎细胞癌5例、黏液细胞癌15例。肝转移26例，肺转移14例，腹腔淋巴结转移18例，全身多发转移(肝、骨、腹腔淋巴结)10例。患者既往未接受化疗；患者及家属对本研究内容均知情同意。排除标准：①合并严重心脑血管系统疾病、肝肾功能不全；②精神异常；③合并其他系统肿瘤；④免疫功能严重缺陷。根据患者治疗意愿分为观察组34例和对照组34例，两组性别、年龄等一般资料具有可比性。

1.2 化疗方法 两组均给予5-FU/LV方案化疗3个周期，具体方法：第1天静滴LV 200 mg/m2、5-FU 400 mg/m2，第2天静滴5-FU 600 mg/m2，连续治疗14天为1个周期，休息7天后进行第2周期治疗；两组均进行3个周期化疗。观察组化疗第1天静滴伊立替康180 mg/m2(控制滴速约20滴/min)，连续用14天为1个周期，休息7天后行第2周期治疗，共进行3个周期治疗。

1.3 相关指标观察 ①临床疗效：化疗结束时依据WHO实体瘤疗效评价标准评价疗效，肿瘤直径增大20%或出现新病灶为疾病进展(PD)；肿瘤直径缩小至少30%为部分缓解(PR)；肿瘤直径变化介于PR、PD标准之间为稳定(SD)；所有已知病灶消失为完全缓解(CR)。PR+CR为有效，计算有效率。②ABC转运蛋白超家族跨膜蛋白2(ABCG2)、成纤维细胞生长因子结合蛋白1(FGFBP1)：两组均于化疗前及化疗结束时采集外周空腹静脉血，采用ELISA法检测血清ABCG2、FGFBP1，试剂盒均购自上海华臣生物科技有限公司。③不良反应：观察两组化疗期间消化道反应(恶心、呕吐、腹胀、食欲减退等)及骨髓抑制(白细胞、中性粒细胞及血小板减少、贫血等)等不良反应发生情况。

2 结果

2.1 两组临床效果比较 观察组CR 1例、PR 13例、SD 16例、PD 4例，有效率41.38%；对照组PR 8例、SD 12例、PD 14例，有效率23.53%；两组有效率比较P<0.05。

2.2 两组化疗前后血清ABCG2、FGFBP1水平比较 化疗前两组血清ABCG2、FGFBP1水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。化疗后观察组血清ABCG2、FGFBP1水平均较化疗前下降，且均低于对照组化疗后(P均<0.05)。化疗后对照组血清FGFBP1水平较化疗前下降(P<0.05)，化疗前后血清ABCG2水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组化疗前后血清ABCG2、FGFBP1水平比较

注：与同组化疗前比较，*P<0.05；与对照组化疗后比较，△P<0.05。

2.3 两组不良反应比较 化疗期间两组均出现不同程度的消化道反应及骨髓抑制现象，两组不良反应发生情况比较无明显差异。

3 讨论

晚期结肠癌一般采用单纯化疗方案治疗，5-FU/LV方案是其经典的化疗方案[6～8]。5-FU是胸苷酸合成酶抑制剂，在机体内首先被活化成氟尿嘧啶脱氧核苷酸，进而阻止胸苷酸合成酶将脱氧核脲苷酸转变为脱氧胸苷酸，抑制肿瘤细胞DNA的合成；LV可以与5-FU的代谢产物氟尿嘧啶脱氧核苷酸及胸苷酸合成酶形成稳定的三重复合物，抑制DNA合成，进一步增强5-FU的效果。谭小强[9]报道，5-FU/LV方案治疗结肠癌的有效率为33%，但治疗过程中患者多有不同程度的骨髓抑制、胃肠道反应等不良反应。伊立替康是一种细胞周期S期特异性抑制剂，为抑制细胞生长的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，主要药理机制是干扰DNA复制和细胞分裂。伊立替康通过静注进入体内后形成活性结构SN-38，直接损伤细胞DNA，抑制细胞增殖，因此有学者将其用于晚期结肠癌的化疗[10,11]。温润龙等[12]报道，伊立替康双周疗法对于结肠癌肺转移患者，尤其是奥沙利铂治疗无效的患者疗效确切，且其毒副反应发生率低。但伊立替康具有导致胆碱能综合征的危险，大剂量使用还可导致骨髓抑制和肝损害[11]；且伊立替康价格昂贵，临床推广应用困难。本研究结果显示，观察组治疗有效率高于对照组，且消化道症状和血液系统症状均未明显增加，提示伊立替康治疗晚期结肠癌安全、有效。

ABC转运蛋白家族是一大类跨膜蛋白，是导致化疗不敏感的重要原因。ABCG2是ABC转运蛋白家族中的重要成员[3]。ABCG2最先在乳腺癌中被发现，参与多种肿瘤细胞的耐药反应，可将化疗药物泵出肿瘤细胞，使肿瘤细胞逃避治疗药物的杀伤作用。有报道，ABCG2表达增加是肿瘤细胞耐药的重要机制[13]；ABCG2高表达于人结直肠癌组织和转移淋巴结，可能对直肠癌的发生和转移具有重要作用[14]；ABCG2高表达亦与肺癌、乳腺癌患者化疗敏感度降低相关[15]。FGFBP1最初在表皮鳞状细胞癌株(A431)的培养基中分离得到，其与成纤维细胞生长因子家族关系密切，在人类多种癌组织中均发现其呈高表达状态，对肿瘤细胞增殖及血管生成具有促进作用，参与肿瘤的发生、发展过程[4]。Ray 等[16]报道，肺癌组织FGFBP1表达增加，促进纤维组织增生、肿瘤细胞生长；伊立替康可通过下调FGFBP1表达发挥抗肿瘤作用。本研究观察组化疗后血清ABCG2、FGFBP1水平明显低于对照组，提示伊立替康降低血清ABCG2、FGFBP1的作用良好。

综上所述，伊立替康用于晚期结肠癌安全、有效，降低血清ABCG2、FGFBP1水平可能是其作用机制。

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2016-04-25)