慢性肾脏病非透析患者25羟维生素D水平及影响因素分析

王雅慧 代文迪 刘文虎 刁宗礼 韩雪

·论著·

慢性肾脏病非透析患者25羟维生素D水平及影响因素分析

王雅慧 代文迪 刘文虎 刁宗礼 韩雪

目的 了解慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)2～5期非透析患者25羟维生素D[25(OH)D]水平及其影响因素。方法 选取北京友谊医院肾内科门诊就诊且资料完善的CKD2-5期非透析患者，记录其基本资料，并检测25(OH)D、钙、磷、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、血清肌酐(serum creatinine,SCr)、白蛋白(albumin,Alb)、尿酸(UA)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白-C(LDL-C)、高密度脂蛋白-C(HDL-C)、血红蛋白(Hb)、估计肾小球滤过率(eGFR)、24 h尿蛋白定量(24 h UPro)、全段甲状旁腺激素(intact parathyroid hormone,PTH)等指标水平检测，采用Pearson 相关分析检测25(OH)D 与各指标的相关性，采用多元线性逐步回归分析探讨25(OH)D水平的独立影响因素。结果 186例CKD 2～5期非透析患者入选，血清25(OH)D 的平均浓度为(14.86±7.70)μg/L,115例患者血清25(OH)D缺乏(61.83%),64例患者血清25(OH)D 不足(34.41%)。25(OH)D水平与Alb、Hb、eGFR、Ccr、Hb、身高呈正相关(P<0.05),与ALP、P、尿蛋白定量、BUN、CHOL、LDL-C呈负相关(P<0.05),与年龄、体重、体重指数(BMI)、心率、血压、尿肌酐水平、钙磷乘积、TG、HDL-C无显著相关性(P<0.05)。多因素回归分析结果提示：血浆Alb、eGFR是25(OH)D水平的独立影响因素。结论 CKD 2～5期非透析患者普遍存在25(OH)D不足和缺乏，随着肾功能的恶化，25(OH)D缺乏的逐渐加重，血浆白蛋白及eGFR是CKD患者25(OH)D水平的独立影响因素。

肾脏病学；维生素D；肾小球滤过率

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)目前已成为危害全世界公共卫生健康的重大疾病之一。如何延缓CKD的进展及改善CKD的预后已成研究热点。有数据表明，维生素 D 缺乏可加速肾脏疾病的进展，较低的血清维生素D水平在慢性肾脏病的各个阶段具有较高的全因死亡风险。25(OH)D是维生素D在肝脏的25-羟化酶作用下，侧链C-25位上羟化形成，其半衰期长，是维生素D的主要循环形式。因此，本研究主要通过测定不同CKD分期患者血浆25(OH)D水平，分析其与其他检测指标的关系，探讨25(OH)D水平的影响因素，为在慢性肾脏病人群中开展早期25(OH)D的检查，及早补充维生素D提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年7月至2014年7月于北京友谊医院肾内科门诊就诊的CKD 2～5期资料完善的非透析患者186例。排除标准：(1)入选前1个月内应用过维生素D类药物、降钙素、西那卡塞、双膦酸盐类药物治疗；(2)甲状旁腺切除术后；(3)严重肝脏疾病；(4)恶性肿瘤。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料：记录入选患者基本人口学资料，包括性别、年龄、原发病等，抽取空腹静脉血，本院检验科全自动生化检测仪进行统一检测血肌酐(Scr)、血白蛋白(Alb)、三酰甘油(TG)、胆固醇(CHOL)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、碱性磷酸酶(ALP)、血钙(Ca)、血磷(P)、全段甲状旁腺激素(iPTH)、24 h尿蛋白定量，并用高效液相色谱串联质谱法检测25(OH)D水平。校正血钙(mmol/L)=测定血钙(mmol/L)+[40-血白蛋白(g/L)]×0.025。

1.2.2 诊断标准：CKD定义及分期:依据美国肾脏病基金会(NKF)K/DOQI 制定的CKD定义：指肾脏损害或肾小球滤过率低于60 ml/min持续3个月或3个月以上，其中肾脏损害是指肾脏病理学检查异常，或肾损害的实验指标(如血、尿或影像学)异常。应用CKD-EPI 公式计算估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)：女性：①Scr≤0.7 mg/dl，eGFR=144×(Scr/0.7)-0.329×0.993年龄；②Scr>0.7 mg/dl，eGFR= 144×(Scr/0.7)-1.209×0.993年龄；男性：①Scr≤0.9 mg/dl，eGFR=144× (Scr/0.9)-0.411×0.993年龄；②Scr>0.9 mg/dl，eGFR=144×(Scr/0.7)-1.209×0.993年龄。式中：eGFR单位为ml/min；SCr单位为 mg/dl；年龄单位为岁。25(OH)D缺乏的诊断标准根据K/DOQI指南[1]，25(OH)D水平≤30 ng/ml但>15 ng/ml为维生素D不足，25(OH)D水平≤15 ng/ml为维生素D缺乏。

2 结果

2.1 一般情况 186例CKD 2～5期非透析患者，其中男118例(63.4%),女68(36.6%)；年龄28～82岁，平均年龄(63.45±9.73)岁。原发病：高血压肾损害66例(35.48%)，原发性慢性肾小球肾炎45例(24.19%)，糖尿病肾病39例(20.96%)，多囊肾4例(2.15%)，造影剂肾病、药物相关性肾损伤等其他原因所致8例(4.30%)，原因不明24例(12.90%)。CKD 2期9例,3期108例,4期51例,5期18例。见表1。

表1 CKD 2～5期患者临床资料

CKD分期性别(例,男/女)年龄(岁)血白蛋白(g/L)矫正钙(mmol/L)血磷(mmol/L)iPTH(pg/ml)2期(n=9)8/159.00±8.5648.71±17.432.06±0.441.06±0.1340.57±18.093期(n=108)82/2665.19±9.0541.60±4.952.25±0.151.18±0.5360.91±36.354期(n=51)24/2761.49±10.5338.88±5.712.25±0.371.27±0.22140.85±226.55期(n=18)4/1460.78±10.3239.21±4.232.25±0.181.47±0.45143.43±128.3

CKD分期血ALP(U/L)Scr(mg/dl)24h尿蛋白(g)三酰甘油(mmol/L)胆固醇(mmol/L)低密度脂蛋白(mmol/L)2期(n=9)69.33±18.421.15±0.161.50±0.512.03±1.124.69±1.102.47±0.603期(n=108)81.05±35.031.57±0.251.87±2.211.85±1.234.85±1.082.70±0.674期(n=51)85.98±28.722.67±0.583.26±2.702.30±1.555.16±1.382.93±0.925期(n=18)96.56±39.204.41±0.862.20±2.101.96±1.065.15±1.212.85±0.75

CKD分期高密度脂蛋白(mmol/L)25(OH)D(ng/ml)身高(cm)体重(kg)平均动脉压(mmHg)2期(n=9)1.18±0.2317.89±6.81170.78±9.4776.56±12.2697.96±15.133期(n=108)1.16±0.2916.53±7.39166.23±7.5071.56±10.6192.59±12.394期(n=51)1.24±0.3312.01±8.04159.68±15.6670.58±11.6595.22±11.455期(n=18)1.27±0.4511.41±7.70159.39±7.8365.58±12.1895.19±11.24

2.2 CKD各期25(OH)D水平情况 CKD各期25(OH)D水平情况如表2所示，186例患者血清25(OH)D 的平均浓度为(14.86±7.70)ng/L,115例(61.8%)患者存在血清25(OH)D缺乏，其中CKD 2期25(OH)D缺乏占44.44%，CKD 3期为52.7%，4期为74.5%，5期为88.8%；此外64例(34.4%)患者血清25(OH)D 不足。从表中可见，随着CKD病程发展，血清25(OH)D缺乏的发生率逐渐增加。CKD各期25(OH)D水平差异具有统计学意义(P<0.05)。 CKD 2期、3期无显著性差异(P>0.05)，CKD 4期、5期无显著性差异(P>0.05)。CKD 5期与CKD 2、3期有显著差异，CKD 4期与CKD 2、3期存在显著性差异(P<0.05) ，将CKD 2期、3期设为T1组，CKD 4、5期为T2组，比较2组25(OH)D 情况，结果显示T1组25(OH)D 缺乏者占52.13%，T2组25(OH)D 缺乏者占78.26%，2组差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 25(OH)D水平的相关因素分析 单因素相关分析结果示，CKD患者血 25(OH)D水平与ALB(r=0.315)、肌酐清除率Ccr(r=0.315)、eGFR(r=0.306)、Hb(r=0.352)呈正相关，与ALP(r=-0.201)、P(r=-0.171)、尿蛋白定量(r=-0.32)、BUN(r=-0.254)、CHOL(r=-0.151)、LDL(r=-0.147)、Scr(r=-0.282)呈负相关，与性别、年龄、体重指数(BMI)、收缩压、舒张压、尿酸、iPTH、三酰甘油、高密度脂蛋白、C-反应蛋白、钙磷乘积、矫正钙、是否高血压、是否糖尿病无相关关系(P>0.05)。

表2 CKD各期25(OH)D水平情况

2.4 25(OH)D水平多因素分析 多元线性逐步回归分析显示,只有ALB(P=0.000，OR=0.988)、eGFR(P=0.015，OR=0.119)与25(OH)D 浓度显著相关(P<0.05)。

3 讨论

CKD预后差，尤其并发心脑血管等疾病，死亡率增加，且晚期行肾脏替代治疗等费用高，严重影响患者生活质量及家庭负担，是一种严重危害人类健康的慢性疾病。诸多研究表明，维生素D作为影响人类健康的一组重要元素，其在肿瘤、心血管疾病、糖尿病、代谢综合征等疾病的发生与发展中发挥一定作用；在CKD患者中，维生素 D通过调节钙磷水平参与骨矿物质代谢，通过抑制Wnt/β-catenin信号通路的激活、减轻足细胞损伤，以及抑制肾素转录，降低RASS系统活性来减少蛋白尿，通过调节细胞免疫，抑制炎性反应延缓肾小球硬化等[2]。在Ravani等[3]研究中提到维生素 D 可以延缓CKD的进展，与CKD预后密切相关，是CKD进展和死亡的独立相关预测因子。而25(OH)D是维生素D的主要循环形式，其半衰期长，在血清中浓度稳定，因此，研究与探讨CKD患者血清25(OH)D水平及其相关影响因素，为临床开展CKD早期检测25(OH)D浓度及合理补充维生素D提供更多依据。

根据世界流调数据结果，约十亿人存在不同程度的维生素D水平下降[4]。Ravani等[3]对非透析CKD 3～5期患者调查研究显示血清25(OH)D缺乏与不足的发生率为82.9%。国内数据报道维生素 D缺乏与不足在CKD 患者中发生率高达 95%以上[5-7]。本研究纳入的研究对象主要为CKD 2～5期，数据显示25(OH)D的缺乏与不足的发生率为96.2%，与国内报道数据相吻合。国内外数据差异可能同种族、饮食习惯等差异及样本量等因素有关，但均提示在CKD人群中普遍存在中25(OH)D缺乏与不足的现象。该数据分析CKD 2～5期患者血清25(OH)D水平的相关因素显示，肾小球率过滤是影响25(OH)D水平的独立危险因素。在Heaney[8]关于CKD患者非透析人群25(OH)D水平的调查研究显示，维生素 D缺乏程度随着肾功能下降而上升。澳大利亚学者Damasiewicz等[9]对10 732例患者研究发现，25(OH)D水平与 eGFR 下降显著相关。本研究结果与此一致。

目前研究显示，肾脏功能影响25(OH)D水平可能有以下几个方面机制：(1)前体维生素D经皮肤合成及饮食摄入后，在肝脏羟化生成 25(OH)D，然后被转运至肾脏，在肾小管近端的上皮细胞中经1-α羟化酶的作用，生成有生物活性的1,25(OH)2D3。随着肾功能恶化，1-α羟化酶活性下降，影响活性维生素D最终合成，其25(OH)D合成也会受到影响，致其血清浓度下降。(2)肾小管表达的megalin蛋白可以对维生素D进行重吸收，当肾功能下降时，megalin蛋白表达下降，因此维生素D重吸收减少，25(OH)D水平下降[10,11]。(3)随着肾小球率过滤下降，钙磷代谢紊乱增加，可以刺激成纤维细胞生长因子23(FGF23)水平提高，后者可以通过抑制肾脏1-α羟化酶 mRNA 表达，且可增加25-(OH)-维生素D-24-羟化酶活性，从而影响血清中25(OH)D水平[12,13]。(4)CKD 患者因代谢毒素对胃肠道刺激致食欲下降及摄入营养种类受限，使维生素D来源减少，也会影响25(OH)D水平浓度。(5)随着肾功能恶化，CKD患者皮肤毒素蓄积增加及户外活动减少，均会影响皮肤对维生素 D合成，造成25(OH)D的下降。

此外，数据分析还显示，影响CKD患者血清中25(OH)D水平另一独立因素为血清白蛋白水平，提示CKD患者25(OH)D的缺乏和不足与营养状态的有关。分析其原因主要为25(OH)D转运及活性维生素D合成及转运过程，均需与血浆中蛋白结合，然而随着肾功能下降，大量蛋白从尿中丢失，加之CKD患者往往控制蛋白摄入，致使普遍存在血浆中蛋白水平不足，从而影响25(OH)D水平。

总之，在CKD人群中普遍存在25(OH)D的不足与缺乏，且在疾病早期即有发生。随着CKD病程的进展及低蛋白血症的加重，25(OH)D缺乏与不足的发生率呈加重趋势。控制CKD病程的迅速进展，开展慢性肾脏病早期血清25(OH)D浓度检测可能提高CKD人群中血清25(OH)D的水平。

1 National Kidney Foundation.K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease.Am J Kidney Dis,2003,42:S1-201.

2 史伟佳，张道友.关于维生素D与慢性肾脏病的最新进展.辽宁医学院学报，2015,2 :3695-3697.

3 Ravani P,Malberti F,Tripepi G,et al.Vitamin D levels and patient outcome in chronic kidney disease.Kidney Int,2009,75:88-95.

4 Holick MF.Vitamin D deficiency.N Engl J Med,2007,357:266-281.

5 李玓嬗,陈海平,姚兰,等.老年慢性肾病患者矿物质骨代谢紊乱的临床研究.中华保健医学杂志,2013,15:102-105.

6 于媛，王宓，王梅.慢性肾脏病3～5期非透析患者25(OH)D与1,25(OH)2D水平的相关性及影响因素.中国血液净化，2011，10: 310-314.

7 刘书馨,常明,郐婷婷,等.慢性肾脏病患者 25-羟维生素 D-3检测及其临床相关因素分析．中国实用内科杂志,2010,30:447-449.

8 Heaney RP.Vitamin D in health and disease.Clin J Am Soc Nephrol,2008,3:1535-1541.

9 Damasiewicz MJ,Magliano DJ,Daly RM,et al.25-hydroxy vitamin D levels and chronic kidney disease in the Aus Diab(Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle)study.BMC Nephrol,2012,13:55.

10 Christensen EI,Birn H.Megalin and cubilin: synergistic endocytic receptors in renal proximal tubule.Am J Physiol Renal Physiol, 2001,280: 562-573.

11 Takemoto F,Shinki T,Yokoyama K,et al.Gene expression of vitamin D hydroxylase and megalin in the remnant kidney of nephrectomized rats.Kidney Int,2003,64: 414-420.

12 董婷,袁伟杰.活性维生素 D3对慢性肾脏病患者并发心血管疾病影响的研究进展．中华肾脏病杂志,2011,27:705-708.

13 Hollis BW.Assessment of vitamin D status and definition of a normal circulating range of 25-hydroxyvitamin D.Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes,2008,15:489-494.

10.3969/j.issn.1002-7386.2016.08.013

项目来源：国家自然科学基金(编号：81300607)；北京市科学技术委员会科技计划重大项目(编号：D131100004713001)

100050 北京市，首都医科大学附属北京友谊医院肾内科

刘文虎，100050 首都医科大学附属北京友谊医院肾内科；

E-mail：liuwenhu2013@163.com

R 692

A

1002-7386(2016)08-1164-03

2015-10-20)