中山大学附属第六医院消化科门诊超说明书用药处方点评

林乐维，谢春英，谢静文(中山大学附属第六医院药学部，广东 广州　510655)



中山大学附属第六医院消化科门诊超说明书用药处方点评

林乐维*，谢春英，谢静文(中山大学附属第六医院药学部，广东 广州510655)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.03.045

摘要目的：了解中山大学附属第六医院(以下简称“我院”)消化科门诊处方超说明书用药情况，为制订超说明书用药管理措施提供参考。方法：使用临床用药决策支持软件(版本号：V1.2.03)，从我院2014年9—11月消化科9 390张门诊处方中随机抽取1 000张，参照药品说明书的内容进行统计分析，不符合说明书内容的即为超说明书用药。结果：共发现超说明书用药处方127张，占所抽取处方的12.70%。按类型分类主要表现在超用法、用量(51.91%)和超适应证(42.75%)方面。超说明书用药的药品类型主要是质子泵抑制剂(32.38%)、中枢神经系统药(23.62%)、免疫抑制和细胞毒性药(16.54%)。结论：虽然大部分超说明书用药符合循证医学理论，有文献报道和证据支持，但还是存在一定的安全隐患。医院应建立相应的超说明书用药规章制度，保障患者和医师的合法权益，减少用药风险。

关键词消化科； 超说明书用药； 处方分析

Review on Off-label Drug Use in Outpatient Department of Gastroenterology of the Sixth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University

LIN Lewei, XIE Chunying, XIE Jingwen(Dept.of Pharmacy, the Sixth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangdong Guangzhou 510655, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To investigate the status of off-label drug use in outpatient department of gastroenterology of the Sixth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University(hereinafter referred to as “our hospital”), and to provide reference for the formulation of administrative regulation of off-label drug use. METHODS: Clinical decision support software (Version number 1.2.03) was adopted. 1 000 prescriptions were randomly selected from 9 390 prescriptions of gastroenterological outpatient department issued from Sept. 2014 to Nov. 2014 in our hospital, statistical analysis was conducted by referring to the drug instructions, and off-label drug use prescriptions were those which did not meet the criteria of drug instructions. RESULTS: 127 prescriptions were off-label drug use, accounting for 12.70% of the selected prescriptions. Assorted by types, the aspects were mainly over usage and dosage(51.91%) and over indications (42.75%). Assorted by medicine classification, off-label drug use mainly were proton pump inhibitors(32.38%), central nervous system drugs (23.62%), immunosuppressive and cytotoxic drugs(16.54%). CONCLUSIONS: Although most of the off-label drug use accorded with evidence-based medicine theory, and has support of literature report and evidence, there are still some potential safety risks. The hospital should establish off-label drug use regulations, ensure the legitimate rights of patients and doctors, so as to reduce the risk of medication.

KEYWORDSGastroenterology department; Off-label drug use; Prescription analysis

超说明书用药是指临床实际使用药品的适应证、适应人群、给药方法或剂量不在我国药品监督管理部门批准的说明书之内的用法[1]。由于药品说明书修订的复杂性和生产厂家出于减少风险的目的，往往不能满足临床的实际用药需求，因此超说明书用药不论在国外还是国内都已成为临床上相当普遍的现象。一方面，超说明书用药拓宽了临床药物的治疗范围；另一方面，超说明书用药又存在用药安全隐患，可能增加患者的用药风险，而且由于目前我国尚未对超说明书用药进行立法，超说明书用药缺乏法律依据，容易造成医疗纠纷。在中山大学附属第六医院(以下简称“我院”)，消化科为重点科室之一，消化科患者占门诊患者的比例较大，病种较多而且病情复杂，因此超说明书用药的情况较为普遍。本调查通过对我院消化科门诊2014年9—11月的处方进行回顾性抽样分析，统计超说明书用药情况，为促进临床合理用药和保障患者用药安全提供参考。

1资料与方法

1.1资料来源

调取我院的医院信息系统中2014年9—11月消化科的门诊处方，合计9 390张。使用临床用药决策支持软件(版本号：V1.2.03)随机抽取1 000 张，统计药物的使用情况(用药品种、规格、剂量、给药途径等)。

1.2方法

以随机抽取的1 000张处方中开具的药品为对象，依据国家食品药品监督管理总局批准的所有药品的最新版说明书，对其适应证、用法、用量、给药途径、年龄和禁忌证等进行分析。对每张处方中每种药品逐个判断其是否与说明书相符，若不相符则判定存在超说明书用药，记录超说明书用药类型，同时记录超说明书用药涉及的药品种类。

2结果

随机抽取的1 000张消化科门诊处方中，共有127张处方出现超说明书用药，占12.70%。

2.1超说明书用药类型

超说明书用药类型统计见表1(注：127张超说明书用药的处方中既涉及到超用法、用量，又涉及到改变给药途经，因此处方数>127)。由表1可见，我院所抽取的处方中超说明书用药主要表现在超用法、用量(51.91%)和超适应证(42.75%)方面。

表1　超说明书用药类型及其构成比

2.2超说明书用药涉及的药品种类

超说明书用药涉及的药品种类见表2。由表2可见，我院消化科门诊处方超说明书用药种类主要是质子泵抑制剂(32.28%)、中枢神经系统药(23.62%)、免疫抑制和细胞毒性药(16.54%)。

3讨论

3.1超用法、用量用药

兰索拉唑肠溶胶囊说明书推荐剂量为1日1次、1次口服30 mg，我院医师的处方为1日2次、1次口服30 mg。对带有质子泵抑制剂强代谢型基因CYP2C19人群的研究结果表明，使用标准的兰索拉唑给药剂量(1日1次、1次口服30 mg)，需要将剂量加倍，1日2次、1次口服30 mg的剂量[2]。雷贝拉唑钠肠溶胶囊(商品名雨田青)说明书推荐剂量为1日1次、1次口服10～20 mg，我院医师的处方为1日2次、1次口服10 mg。雷贝拉唑钠肠溶胶囊(商品名济诺)说明书推荐剂量为1日1次、1次口服20 mg，我院医师的处方为1日2次、1次口服20 mg。对带有质子泵抑制剂强代谢型基因CYP2C19人群的研究则表明，需要增加给药次数和给药总剂量，即1日2次、1次口服20 mg才可达到治疗目的[3]。泮托拉唑钠肠溶片说明书推荐剂量为1日1次、1次口服40 mg，我院医师的处方为1日2次、1次口服40 mg。研究结果表明，治疗非糜烂性反流病和采用三联疗法治疗幽门螺杆菌，使用泮托拉唑1日2次、1次口服40 mg的治疗方案疗效更显著[4]。因此，我院医师采用高剂量的质子泵抑制剂治疗幽门螺杆菌感染，在标准的给药剂量上增加给药次数有合理的治疗依据。

表2　超说明书用药涉及的药品种类及其构成比

盐酸特拉唑嗪片(商品名高特灵)说明书推荐的剂量为1日1次、1日最多20 mg，如果给药24 h后降压效应变小，可考虑1日2次给药的方案。我院医师的处方为1日3次、1次口服10 mg。通过对盐酸特拉唑嗪的药动学研究，得知其半衰期在11～13 h之间[5]。因此，盐酸特拉唑嗪属于在体内代谢较慢的药物，无须1日给药3次，而且给药总剂量过大会增加低血压的风险，建议应按照说明书使用。

地奥司明片(商品名爱脉朗)说明书推荐的常用剂量为1日2片，当该药用于治疗急性痔发作时，前4日1日6片，以后3日1日4片，将1日剂量平均分为2次于午餐和晚餐时服用。我院医师处方为1日3次、1次2片、口服。经采用同位素法测定碳14标记的地奥司明[6]和使用高效液相色谱法测定地奥司明代谢物香草木素[6]两种方法均表明，地奥司明在体内迅速转化为香草木素，香草木素的代谢半衰期在20 h以上。因此，我院医师在急性痔发作时在不改变单日给药总量的情况下，采用增加给药次数、减少1次给药量的方法可行，有合理的治疗依据。

乳酸左氧氟沙星分散片说明书推荐的用药次数为每日1次、口服单次常规剂量为0.25～0.75 g。我院医师处方为1日2次、1次口服0.2 g，主要用于治疗幽门螺杆菌。根据左氧氟沙星的药动学特点，该药属浓度依赖性抗菌药物，即浓度越高杀菌活力越强。研究结果表明，左氧氟沙星1日1次、1次口服500 mg的给药方案，对幽门螺杆菌感染的治疗效果最好，可用于作为常规治疗方案失败后的替代方案[7]。因此，建议按照说明书用药，减少给药次数，增加1次给药的剂量。

复方角菜酸酯栓(商品名太宁)说明书的推荐用法为肛门塞入，单日常规用药次数为1～2次、1次1枚。我院医师处方为1日4次、1次1枚，塞肛。复方角菜酸酯栓属于黏膜保护药，可在肛门直肠黏膜表面形成一层膜状结构，并长时间地覆盖于黏膜表面，对有炎症或受损的黏膜起到保护作用，而复方角菜酸酯栓产生的润滑作用可使粪便易于排出。因此，在排便不多的情况下，栓剂形成的膜状结构可长期覆盖在黏膜表面，不需要增加给药次数，不然会增加用药成本，因此建议按照说明书用药，1日给药1～2次。

3.2超适应证用药

阿苯达唑片说明书的适应证中提示，该药用于蛔虫病、蛲虫病。我院医师将该药用于诊断为溃疡性结肠炎的处方中。从Micromedex 的Thomson分级系统数据库中没有找到相关推荐的证据级别，近年的少量研究结果表明，溃疡性结肠炎患者有可能感染了肺蛔虫，或者是由粪类圆线虫引起的结肠炎，需要使用阿苯达唑治疗[8]。因此，建议医师在开具处方时需要明确注明诊断内容，其中包括疑似诊断和临时诊断。

异烟肼片说明书的适应证中，该药与其他抗结核药联合，适用于各型结核病的治疗，单用适用于各型结核病的预防。我院医师将其用于诊断为克罗恩病的处方中。从Micromedex 的Thomson分级系统数据库中没有找到相关推荐的证据级别，近年的少量案例分析表明，克罗恩病和副结核分枝杆菌感染可能存在一定关系，临床表现上也非常相似，容易导致误诊[9]。因此，建议医师在开具处方时，将疑似诊断和临时诊断写入诊断内容，也可避免引起患者误会。

枸橼酸坦度螺酮胶囊(商品名律康)说明书中的适应证为各种神经症所致的焦虑症状，如广泛性焦虑症。我院医师将其用于诊断为肠易激综合征患者的处方中。从Micromedex 的Thomson分级系统数据库中没有找到相关推荐的证据级别，近年的一些对照研究结果表明，坦度螺酮能显著改善肠易激综合征患者的精神和躯体两方面症状，伴抑郁焦虑的肠易激综合征患者应该从早期开始抗焦虑治疗[10]。因此，我院医师使用该药有一定依据。

氟哌噻吨美利曲辛片(商品名黛力新)说明书中的适应证为轻、中度抑郁和焦虑。我院医师将其用于诊断为胃食管反流的患者。从Micromedex 的Thomson分级系统数据库中没有找到相关推荐的证据级别。研究结果表明，由于焦虑和抑郁在胃食管反流的发生中起重要作用，因此在使用质子泵抑制剂治疗胃食管反流症状时，同时使用抗抑郁和焦虑药可达到更佳的治疗效果[11]。因此，我院医师使用该药有一定依据。

硫唑嘌呤片(商品名依木兰)说明书中的适应证为与皮质类固醇和其他免疫抑制剂及治疗措施联用，可防止器官移植(肾移植、心脏移植及肝移植)患者发生的排斥反应。巯嘌呤片说明书中的适应证为适用于绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病的急变期。注射用甲氨蝶呤说明书中提示，甲氨蝶呤具有广谱抗肿瘤活性，可单独应用或与其他化疗药物联用。沙利度胺片说明书中的适应证为用于控制瘤型麻风反应症。我院医师将这4种药用于诊断为克罗恩病的患者。美国食品与药物管理局未批准硫唑嘌呤片、巯嘌呤片、注射用甲氨蝶呤和沙利度胺片用于治疗克罗恩病。硫唑嘌呤片、巯嘌呤片和沙利度胺片用于治疗克罗恩病的Micromedex的Thomson分级系统有效性等级、推荐等级和证据强度均为：有效性等级Class Ⅱa，证据支持有效[12]，推荐级别Class Ⅱb，在某些情况下推荐，证据强度Category B，证据基于以下论据：结论冲突的随机对照试验的荟萃分析；小规模或研究方案有缺陷的随机对照试验；非随机研究。注射用甲氨蝶呤用于治疗克罗恩病的Micromedex的Thomson分级系统有效性等级、推荐等级和证据强度[12]为：有效性等级Class Ⅱb，有效性具有争议，推荐级别Class Ⅱb，证据强度Category B。研究结果表明，硫唑嘌呤主要用于克罗恩病的活动期[13]。巯嘌呤片可用于对硫唑嘌呤片不能耐受者[14]。甲氨蝶呤也用于治疗克罗恩病，主要用于硫嘌呤类药治疗无效或不能耐受者[15]。沙利度胺通过加速肿瘤活性因子mRNA的退化，降低其活性，从而起到对克罗恩病的治疗效果[16]。因此，我院医师使用硫唑嘌呤片、巯嘌呤片、注射用甲氨蝶呤和沙利度胺片4种药物治疗克罗恩病均有一定依据。

3.3改变给药途径用药

注射用甲氨蝶呤说明书中提示该药通过肌内、静脉和鞘内注射途径给药。我院医师将其皮下注射给药治疗克罗恩病。美国食品与药物管理局已批准甲氨蝶呤皮下注射的给药途经，并且国外已经有专用于皮下注射的甲氨蝶呤药物上市。研究结果表明，皮下注射甲氨蝶呤可在不减少用量的情况下减轻不良反应[17]。因此，我院医师将注射用甲氨蝶呤的给药方式调整为皮下注射，该用法有一定依据。

氯化钾注射液说明书中提示该药的给药途经是稀释后静脉滴注。我院医师将其用于口服。研究结果表明，对于轻度低钾血症患者，口服补充氯化钾注射液具有补钾速度快、疗效确切、安全可靠、减轻痛苦及节约医疗成本等好处[18]。因此，我院医师将氯化钾注射液的给药方式调整为口服，该用法有一定依据。

铝镁加混悬液说明书中提示该药的给药途经是口服，地塞米松磷酸钠注射液说明书中提示该药的给药途经是注射。我院医师将这2种药物用于灌肠治疗放射性肠炎。铝镁加混悬液是一种黏膜保护剂，能覆盖消化道与黏膜蛋白的结合，增强黏膜屏障，防止致病因子对胃黏膜的侵害，维护消化道正常的生理功能，且无明显的不良反应。地塞米松具有抗炎、减轻炎症反应作用，灌肠液直接作用于病变部位，治疗效果满意，患者易于接受[19]。因此，我院医师将铝镁加混悬液和地塞米松注射液的给药方式调整为灌肠，该用法有一定依据。

3.4超年龄用药

奥美拉唑镁肠溶片(商品名洛赛克)说明书中提示，目前国内尚无儿童使用本品的经验，也没有写明儿童的用法、用量。我院医师在处方中为患有慢性胃炎的10岁儿童(体质量35 kg)开具了奥美拉唑镁肠溶片1次20 mg、1日1次的用法、用量。美国食品与药物管理局未批准将奥美拉唑镁肠溶片用于儿童治疗幽门螺杆菌感染的慢性胃炎。Thomson有效性等级、推荐等级和证据强度[12]均分别为：有效性等级Class Ⅰ，治疗有效，推荐级别Class Ⅱa，证据强度Category B。综合对患有慢性胃炎的儿童的用药研究结果表明，1日2次，按照体质量1日给药总量为0.6 mg/kg，单日最大剂量为20 mg，可达到最佳的治疗效果[20]。因此，该治疗方案合理。

4结论

在我院127 张超说明书用药处方中，无大量临床研究数据支持、循证医学证据不足的情况有29张，占22.83%；诊断不明确、未注明疑似诊断的有5张，占3.94%；由于各种原因致使医师开具处方不规范的有13张，占10.24%；有多中心大样本的循证医学证据支持的超说明书用药处方有80张，占62.99%。

我院医师开具的超说明书用药处方中，大部分有循证医学证据，属于合理的超说明书用药。不合理的处方主要表现在对诊断描述不够详细和对药品了解不足。因此，医师在开具处方时要认真填写诊断，以减少误会；同时，对非本专科常用药品不要轻易超说明书用药，以减少患者的用药风险。

超说明书用药一方面推动着药物治疗学的发展，患者也从中获益；另一方面，由于超说明书用药不受法律保护，医疗工作者承担了更多的医疗和法律风险，患者在治疗过程中也要承受更高的用药风险。因此，医师应充分掌握超说明书用药的循证医学证据，并与患者认真沟通，告知相应的风险及签署《药品未注册用法知情同意书》；医院药事管理部门应定期汇总超说明书用药情况并进行登记，从诊疗指南和循证医学证据等可靠资料中对超说明书用药进行评估，经讨论后将合理的超说明书用药情况在医务部进行备案；药师也要加强业务学习，对超说明书用药处方加大审核力度，对不是备案的超说明书用药处方，应当履行药师职责，拒绝调配。

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(收稿日期：2015-06-10)

中图分类号R969.3

文献标志码A

文章编号1672-2124(2016)03-0402-04

*主管药师。研究方向：临床合理用药。E-mail：13660197173@163.com