临床观察恩替卡韦序贯聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效

徐　敏

(太原市第三人民医院，山西 太原　030012)



临床观察恩替卡韦序贯聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效

徐敏

(太原市第三人民医院，山西 太原030012)

[摘要]目的：探讨恩替卡韦(ETV)序贯聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg 阳性慢性乙型肝炎的临床疗效。方法：HBeAg 阳性CHB患者经过ETV治疗24周后，分为对照组(ETV单药治疗)30例和观察组(在ETV基础上加用Peg-IFNα-2a联合治疗)32例，继续治疗24周。检测HBeAg血清学转换率和HBsAg转阴率。结果：两组患者年龄分布、性别比例、血清HBeAg和HBsAg、HBV DNA载量在基线水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗48周后。联合组HBsAg阴转率、HBeAg血清转换率均高于单药组(P<0.05)。结论：恩替卡韦序贯聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性乙型肝炎患者，可提高患者血清HBsAg的阴转率和HBeAg血清学转换率。

[关键词]慢性肝炎；聚乙二醇干扰素α-2a；恩替卡韦

HBV感染可引起肝细胞炎性坏死及纤维化，肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生。抗病毒治疗可以最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎性坏死及纤维化，延缓和减少上述症状的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。但随着人们对慢性乙型肝炎(CHB)自然史和致病机制的深入研究，对抗病毒的认识已逐渐从抑制病毒复制向持久免疫控制发展，HBsAg的定量水平得到学术界的广泛关注，HBsAg清除也被较多指南定为CHB达到临床治愈的最理想的替代指标[1]。免疫控制期患者(即非活动性携带者)预后良好，生存率提高，甚至会出现HBsAg清除目前临床常用的治疗CHB的抗病毒药物主要有IFN和核苷(酸)类似物两大类。短期核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎获得HBsAg清除的概率极低，长期治疗无法避免耐药；普通干扰素单药治疗HBeAg阳性CHB持续应答率较低。核苷(酸)类似物抑制HBV复制，而聚乙二醇干扰素调节免疫，二者联用可能会有相加或协同作用。恩替卡韦(ETV)单药治疗达到血清病毒学应答后长期处于HBeAg低效价水平的CHB患者，序贯加用聚乙二醇干扰素α-2a(PEGIFNa-2a)，能否提高CHB患者的HBeAg和HBsAg血清转换率和抗病毒治疗的持久应答率，国内外鲜有报道。本研究采用前瞻性、随机对照的临床试验，研究这两种抗病毒药物的联用方案，以提出针对CHB患者的抗病毒优化治疗方案。

1资料与方法

1.1一般资料

收集2014年9月～2015年10月在太原市第三人民医院就诊的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者62例，男35例，女27例，年龄19～63岁，平均(27.1±12.3)岁。入组患者均符合慢性乙型肝炎防治指南的抗病毒治疗适应证，所有患者均排除肝硬化，无使用干扰素的禁忌证。排除标准：同时感染其他肝炎病毒、HIV 等，有酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、药物性肝炎或自身免疫性肝病等。

1.2方法

患者入组后给予恩替卡韦(0.5 mg，1次/d，口服，中美上海施贵宝制药有限公司)24周后，随机分为两组，观察组(n=30)给予恩替卡韦叠加PEGIFNa-2a(180 mg，1次/周，皮下注射，上海罗氏制药有限公司)治疗24周。对照组(n=32)继续恩替卡韦单药治疗24周，总疗程48周。

1.3观察指标

采用美国Beckman公司的Synch-ronlx system自动生物化学仪和相应试剂盒检测肝功能，采用Cobas AmpliPrep/Cobas TaqMan(CAP/CTM)检测系统(美国罗氏分子系统公司)检测HBV DNA；ELISA法(美国雅培公司12000 SR免疫发光检测系统)检测HBsAg、HBeAg，抗-HBe。

1.4统计学方法

2结果

本研究共纳入62例慢性乙型肝炎患者。对照组32例，观察组30例，两组患者在年龄、性别、HBeAg和HBsAg、HBV-DNA 水平、ALT 等方面，差异均无统计学意义(均P>0.05),具有可比性。见表1。

表1　治疗24周后慢性乙型肝炎患者两组各指标比较±s)

加用聚乙二醇干扰素α-2a对HBsAg转阴率、HBeAg血清学转换率的影响，治疗48周时，观察组较对照组HBsAg转阴率、HBeAg血清学转换率差异有统计学意义(χ2值分别为5.262、4.088，均P<0.05)。见表2。

表2　两组治疗结束时的应答情况　　%

3讨论

HBeAg血清学转换的出现标志着长期预后的改善, 是HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者停药的重要指征之一。目前，治疗HBV感染以干扰素和核苷(酸)类似物为主。核苷类似物具有很强的抑制乙肝病毒复制的能力。恩替卡韦是一种强效，且具有低耐药率的核苷(酸)类似物。但其HBeAg的血清转换率较低，部分患者停药后无法获得持续性应答。同核苷(酸)类抗病毒药物相比干扰素使CHB患者的HBeAg血清转换率升高。在早期IFN的直接抗病毒作用可导致HBV DNA下降，而晚期IFN的免疫调节功能可致HBV DNA下降，宿主本身的免疫重建最终决定了抗病毒治疗的疗效转归。IFN的作用机制为直接抗病毒作用和对HBV感染的肝细胞的细胞免疫反应的放大，前者通过经信号通路产生的多种抗病毒蛋白能作用于HBV复制、转录的多个环节，抑制HBV DNA的合成，后者通过调节机体免疫功能，提高特异性T细胞的功能发挥抗病毒作用，因而具有双重抗病毒作用。聚乙二醇干扰素a-2a，具有较高的血清学应答及较持久的病毒学应答，能够在比较短的抗病毒疗程中实现持续应答。单药治疗慢性乙型肝炎的HBeAg血清学转换率较低，效果差。由于抗病毒作用的靶点不同，干扰素和核苷(酸)类似物，存在协同发挥抗病毒疗效的可能。有临床研究结果证实，对于核苷(酸)类似物经治病毒学和血清学应答患者，序贯或联合PEGIFNa-2a治疗可巩固已有的疗效，并实现更高的治疗目标—停药后持久应答，实现安全停药[2]。

本研究在初始阶段(0～24周)先使用ETV，能快速降低病毒载量，24周后再加用pegIFNa-2a。聚乙二醇干扰素α-2a序贯恩替卡韦治疗HBeAg 阳性慢性乙型肝炎, 观察其临床疗效,结果显示治疗48周时HBsAg转阴率分别为10%和34.4%，差异有统计学意义(P<0.05)，HBeAg/HBeAb转换率分别为6.7%和28.1%，差异有统计学意义(P<0.05)。提示加用pegIFNa-2a可能有利于促进HBsAg 转阴率、HBeAg/HBeAb 转换率升高。CHB的自然史显示，免疫控制期患者(即非活动性携带者)预后良好，生存率提高，甚至会出现HBsAg清除，这提示免疫控制是CHB治疗的关键。HBsAg清除和血清学转换是目前慢性HBV感染者免疫系统控制病毒所取得的最佳临床评价指标，被认为是最接近临床治愈的状态，也是HBeAg阳性CHB患者可靠的停药指标。血清HBsAg水平与肝内共价闭合环状DNA(covalenfly closed circular，cccDNA)及HBV DNA有良好相关性，治疗期间HBsAg定量下降反映cccDNA和肝内DNA的变化情况，持续应答的患者肝内cccDNA及肝内总HBVDNA水平显著降低[3]。慢性乙型肝炎抗病毒治疗,满意的治疗终点是持久的HBeAg血清学转换，临床上对于HBeAg阳性的慢性HBV感染者抗乙肝病毒治疗产生完全应答的患者，至少表现为HBeAg血清学转换，即出现HBeAg转阴和抗HBe阳性的现象。HBeAg血清学转换是抗病毒治疗终点的必要条件之一。核苷(酸)类似物治疗出现病毒学应答的e抗原阳性患者，序贯用聚乙二醇干扰素a-2a 治疗可实现停药后持久HBeAg血清学转换与HBsAg清除[4]。

综上所述，经ETV单药治疗后达到血清病毒学应答的CHB患者，序贯PEGIFNa-2a治疗的疗效优于继续ETV单药治疗，有利于降低血HBsAg转阴率、血清HBeAg水平、HBeAg/HBeAb转换率有利于加速肝组织HBVDNA和HBVcccDNA的清除。

[参考文献]

[1]郭斯敏.接受恩替卡韦治疗的e抗原阳性慢性乙型肝炎患者短程加用聚乙二醇干扰素a-2a的抗病毒疗效和影响因素[J].中华传染病杂志,2015,33(1):14-19.

[2]张鸿飞,陈新月,谢尧,等.聚乙二醇干扰素a-2a治疗核苷(酸)类似物经治者初探[J].传染病信息,2012,25(6)：339-342.

[3]Chan HL,Wong VW,Tse AM,etal.Serum Hepatitis B Surface Antigen Quantitation can Reflect Hepatitis B Vires in the Liver and Predict Treatment Response[J]．Clin Gastroenterol Hepatol,2007,5(12):1462-1468．

[4]万谟彬,翁心华.干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议[J].中华传染病杂志,2010,28(4):193-200.

本文编辑：王知平

[中图分类号]R453

[文献标识码]B

[文章编号]1671-0126(2016)01-0036-03

[作者简介]徐敏，男，医师，从事传染病临床工作