蒙特卡洛模拟评价头孢曲松给药方案

周静超　刘春生　周丁华　童卫杭　王丹



蒙特卡洛模拟评价头孢曲松给药方案

周静超刘春生周丁华童卫杭王丹

【摘要】目的本研究应用头孢曲松的药代动力学数据，通过蒙特卡洛模拟比较头孢曲松不同给药方案中传统输注法、延长输注法和两步输注的药效学，指导临床用药，获得临床最佳给药方案。方法收集文献中已获得的脓毒症患者的药代动力学数据，利用蒙特卡洛模拟应用软件Crystal Ball(7.2.2)模拟10 000个“患者”的治疗试验，得出并比较不同给药方案在不同MIC值下的达标概率(PTAs)，并结合Cmax/MIC值综合评价临床效果，选出最佳方案。结果所有不同剂量的给药方案中，延长输注法和两步输注法的达标概率(PTA)相似，两者的PTA与Cmax/MIC都低于传统输注法。当0.016≤MIC≤2时，2 g/24 h、1 g/24 h传统输注法与1 g/12 h传统输注法的PTA与Cmax/MIC≥4的概率约为100%;当2＜MIC≤5时，1 g/12 h传统输注法的PTA比2 g/24 h传统输注法最多高18%左右，1 g/12 h传统输注法的PTA约大于60%，但对于Cmax/MIC≥4的概率，2 g/24 h传统输注法比1 g/12 h传统输注法最多高97%; 当5＜MIC≤8时，2 g/24 h与1 g/12 h传统输注法的PTA与Cmax/MIC≥4的概率都很小，达不到有效的药效学目标。而对于2 g/12 h传统输注法，当MIC≤8时，PTA≥89.15%;当MIC≤5时，Cmax/MIC≥4的概率在77.52%以上，当MIC＞5时，Cmax/MIC≥4的概率逐渐降低。结论结合临床实际和Cmax/MIC，当0.016≤MIC≤1时，较轻度感染，应采取1 g/24 h传统输注法;当1＜MIC≤3时，中度感染，应采取2 g/24 h传统输注法;当3＜MIC≤8时，较急重度感染，应采取2 g/24 h传统输注法。

【关键词】头孢曲松;传统输注;延长输注;两步输注;蒙特卡洛;达标概率

E-mail: wdyy-618@ sina.com

脓毒症是病原体与宿主免疫系统、炎症反应、凝血反应之间相互作用，造成机体器官功能损害的复杂临床综合症，当细菌入血后引起的严重炎症反应。严重脓毒症具有高发病率和死亡率，50%诊断为严重脓毒症的病人将在住院期间死亡［1］，临床医师广泛寻找有效治疗脓毒症的药物与方法。脓毒症能改变抗生素的药代动力学［1－3］，因此临床上获得脓毒症患者的药代动力学参数，指导临床用药。头孢曲松为第三代头孢菌素类抗生素，对大多数革兰阳性菌和阴性菌都有强大抗菌活性，是临床治疗脓毒症、败血症等危重患者感染的常用药物。因此，对于危及生命的感染，头孢曲松的合理有效用药至关重要。头孢曲松同其他β内酰胺类抗生素一样，为时间依赖性抗生素，头孢曲松的杀菌作用依赖于体内游离血药浓度大于病原菌最低抑菌浓度(MIC)的持续时间占给药间隔时间的百分比(% fT＞MIC)。体内外模型将% fT＞MIC≥60%时，视为药效学达标，达标的概率值称为达标概率(the probability of target attainment，PTA)。临床上为获得最理想的杀菌效果，提出了3种优化方案:增加给药剂量、缩短给药间隔和延长输注时间［4］。但是否三种方案都能提高头孢曲松的达标概率，仍需要验证。因此，应用蒙特卡洛模拟方法计算评价不同优化方案对头孢曲松达标概率的影响。

1　资料与方法

1.1一般资料蒙特卡洛模拟的应用软件Crystal ball7.2.2(Decisioneering Inc，Denver，CO) ;磷霉素药效学评价指标为%fT＞MIC和Cmax/MIC。见表1。

表1　不同给药方案的具体给药方式

1.2方法

1.2.1PK参数:本次研究采用脓毒症患者的PK参数，进行蒙特卡洛模拟［6］: Cmax为(204.9±31.3) mg/L; t1/2为(6.4±1.1) h;清除率(CL)为(2.478± 0.702) L/h，分布容积(Vd)为(20±3.3) L。在模拟期间，假设药代动力学参数清除率(CL)，分布容积(Vd)，t1/2服从对数正态分布。

1.2.2计算方法及公式:对于上述给药方案，均计算% fT＞MIC＞60%的PTA和Cmax/MIC≥4的概率; %fT＞MIC和Cmax/MIC的计算均应用一室模型［7］进行模拟，由于头孢曲松对大多数细菌的MIC都在0.016～1 mg/L的范围内，仅对金黄色葡萄球菌的MIC为4～8 mg/L，因此对于传统输注法、延长输注法及两步输注法均计算当MIC为0.016～8 mg/L时的PTA延长输注法的%fT＞MIC的计算采用公式1［5］:

TINF=延长输注的给药时间(h)，ln=自然对数，R0=给药速度(给药剂量Dose/TINF，mg/h)，CL=血浆清除率(L/h)，MIC=最隔(h)。传统半小时输注的%fT＞MIC的计算采用公式2［6］最小抑菌浓度(mg/L)，Vd=分布容积(L)，e=自然常数，DI=给药间

ln是自然对数，dose是用药剂量，Vd是药物表观分布容积，MIC是最低抑菌浓度，t1/2为药物清除半衰期，DI是药物使用间期。

两步输注法的%fT＞MIC的计算参照公式3、4［7］:

如果在第二步滴定中磷霉素药物浓度低于MIC采用公式3:

如果在第二步滴定结束后磷霉素药物浓度低于MIC采用公式4:

Cmax/MIC的计算采用公式5:

T1、T2分别为第一步、第二步给药时间(h)，R01、R02分别为第一步、第二步给药速度(mg/h)，CL为清除率(L/h)，V为分布容积(L)，exp为指数，DI为给药间隔(h)。

表2　头孢曲松不同给药方案的达标概率　%

2　结果

2.1头孢曲松1 g/24 h不同给药方式的达标概率

常规给药剂量1 g/24 h不同给药方式中，延长输注法与两步输注法PTA趋于一致，低于传统输注法。当0.016≤MIC≤0.512时，传统输注法略高于延长输注法和两步输注法，都接近100%，当1≤MIC≤2时，传统输注法的PTA高出其他两种方式约6%～8%。当3≤MIC≤8时，三种给药方式的PTA都很低，最终降低至0。见表2、图1。

2.2头孢曲松1 g/24 h不同给药方式Cmax/MIC≥4的概率以上三种不同给药方案中，当1 g/24 h传统输注法的Cmax/MIC≥4的概率大于延长输注法和两步输注法。由图1、图2可知，1 g/24 h头孢曲松传统输注法显著优于延长输注法和两步输注法，而对于磷霉素、美罗培南、哌拉西林等药物，两步输注法与延长输注法是优于传统输注法的。因此需要比较头孢曲松不同给药方案传统输注法的PTA和Cmax/MIC。见表2、图2。

图1　头孢曲松1 g/24 h不同给药方式的达标概率

图2　头孢曲松1 g/24 h不同给药方式Cmax/MIC≥4的概率

2.3头孢曲松不同给药方案的达标概率在1 g/24 h、2 g/24 h、1 g/12 h传统输注三种不同给药方案中，2 g/24 h与1 g/12 h传统输注高于1 g/24 h传统输注，最多高出85%。当0.016≤MIC≤3时，1 g/12 h传统输注的达标概率约为100%，当3＜MIC≤5时，1 g/12 h传统输注的PTA大于2 g/24 h和1 g/24 h传统输注，只有1 g/12 h传统输注的PTA大于50%，当5＜MIC≤8时，三种给药方案的达标概率都很低。而对于2 g/12 h传统输注，当0.016≤MIC≤6时，PTA约为100%，当6＜MIC≤8时，PTA大于89.15%。见表2、图3。

图3　头孢曲松不同给药方案的达标概率

2.4头孢曲松不同给药方案Cmax/MIC≥4的概率当0.016≤MIC≤2时，四种给药方案Cmax/MIC≥4的概率约为100%，2＜MIC≤8时，当2 g/24 h与2 g/12 h传统输注法概率相同，均大于1 g/24 h和1 g/12 h传统输注法。因此，由图3、图4可知，当0.016≤MIC≤2时，2 g/24 h、1 g/24 h传统输注法与1 g/12 h传统输注法的PTA与Cmax/MIC≥4的概率约为100%;当2＜MIC≤5时，1 g/12 h传统输注法的PTA 比2 g/24 h传统输注法最多高18%左右，1 g/12 h传统输注法的PTA约大于60%，但对于Cmax/MIC≥4的概率，2 g/24 h传统输注法比1 g/12 h传统输注法最多高97%;当5＜MIC≤8时，2 g/24 h与1 g/12 h传统输注法的PTA与Cmax/MIC≥4的概率都很小，达不到有效的药效学目标。而对于2 g/12 h传统输注法，当MIC≤8时，PTA≥89.15%;当MIC≤5时，Cmax/MIC≥4的概率在77.52%以上，当MIC＞5时，Cmax/MIC≥4的概率逐渐降低。见表2、图4。

图4　头孢曲松不同给药方案Cmax/MIC≥4的概率

3　讨论

头孢曲松与其他β-内酰胺类抗生素一样，属于时间依赖性抗生素，抗生素后效应很短，治疗方案的PTA越大，临床治疗效果越好。临床上常采用不同给药剂量、给药间隔和输注时间等方案致力于研究脓毒症的最佳给药方案。下面，具体分析比较不同给药方式及给药方案的达标概率。

本研究收集头孢曲松的药代动力学参数，然后通过蒙特卡洛进行药效学模拟。延长输注法与传统输注法PTA接近，传统输注法的PTA与Cmax/MIC≥4的概率高于其他两种方式。结合不同给药方案的PTA 与Cmax/MIC≥4的概率综合考虑，当0.016≤MIC≤1时，较轻度感染，应采取1 g/24 h传统输注法;当1＜MIC≤3时，中度感染，应采取2 g/24 h传统输注法;当3＜MIC≤8时，较急重度感染，应采取2 g/24 h传统输注法。为了使β内酰胺类抗生素获得理想的药效学目标，曾经提出了3种方案［8］，即:增加每次给药剂量、增加每天给药次数及延长每次给药时间。有研究表明［9］，在日剂量相同的条件下，延长输注法与两步输注法可增强半衰期较短抗生素的杀菌效果，如美罗培南、哌拉西林、磷霉素等。而对于t1/2较长的药物，如头孢曲松(t1/2)约为7 h，经蒙特卡洛模拟结果可知，快速静脉滴注的传统方法在PTA与Cmax/MIC≥4的概率方面都优于延长输注法和两步输注法，可以达到较高的Cmax和PTA，及较短的Tmax，在初始治疗获得更好的杀菌能力，对于重症感染更能争取治疗时间，并且传统输注法静脉滴注时间短，方便快捷。

对于轻度感染，1 g/24 h传统输注法给药可达到有效的PTA和Cmax;对于中度感染，增加每次的给药剂量比增加每天的给药次数能达到更高的PTA、Cmax及更短的Tmax，在治疗初期即可获得较好的杀菌能力，对于急性感染患者更具有针对性;对于重度感染及多重感染，MIC较高，2 g/24 h传统输注法无法保证有效的PTA，因此，临床给药需要增加每天的给药次数，采用2 g/12 h传统输注法给药，能大大增加患者的病原学治愈率，防止疾病复发。

此次研究应用蒙特卡洛模拟10 000个“患者”的临床试验，并结合获得的微透析取样的药代动力学数据，从群体学基础上评价磷霉素的药效。蒙特卡洛能把不可能达到的n个“患者”的临床试验变为现实，节省人力物力，且操作迅速，真实可靠，为优化给药方案，指导临床用药带来了很大的便利。蒙特卡洛模拟作为一种有效的PK/PD评价方法，需要紧密结合临床实践，以便更好的指导临床用药。

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·药物研究·

(收稿日期:2015－07－18)

通讯作者:王丹，100088北京市，中国人民解放军第二炮兵总医院;

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2016.04.047

【中图分类号】R 59

【文献标识码】A

【文章编号】1002－7386(2016) 04－0614－04

项目来源:国家自然基金青年科学基金(编号: 81301662) ;中国博士后科学基金会基金(编号:2013M532151)

作者单位: 100088北京市，中国人民解放军第二炮兵总医院