T细胞与银屑病关系的研究进展

黄雅琴　曹志然

071000　河北省保定市，河北大学医学部基础医学院



·综述与讲座·

T细胞与银屑病关系的研究进展

黄雅琴曹志然

071000河北省保定市，河北大学医学部基础医学院

【摘要】银屑病是一种表皮増殖过速、角化不全的常见的慢性炎症性皮肤病。许多学者认为银屑病是由T细胞介导的、由多种免疫细胞共同参与的自身免疫性疾病。本文就近年来T细胞在银屑病中作用的研究进展作一阐述。

【关键词】银屑病；T细胞

银屑病，俗称牛皮癣，是一种表皮増殖过速、角化不全的常见慢性炎症性疾病，数据表明全球患病率大约是3%[1]。其确切的发病机制至今尚未完全明确。目前许多学者认为银屑病是与多种基因遗传有关，且是以T细胞参与为主，角质形成细胞、树突状细胞和T细胞之间复杂的相互作用导致的、多种免疫紊乱性疾病[2]。随着免疫学和分子生物学等各方面研究水平的不断提高，人们对银屑病中T细胞的异常有了更新的认识。

1银屑病患者体内的T细胞活化状态异常

目前认为银屑病是一种由T细胞引发并持续存在的炎症性病，关键性步骤是T细胞的活化。T细胞先由细菌等抗原启动，迁移至皮肤处后被上皮细胞表达的自身抗原激活而完全活化。在这一过程中，皮肤中的树突状细胞数量也增多，活化的T细胞及DC产生可溶性介质，如干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)、白细胞介素-17(interleukin-17,IL-17)和IL-22等能够诱导角质细胞中炎症分子和血管生成因子的生成并改变角质细胞的分化途径，而其中的某些细胞因子有增强活化T细胞的作用，如此一来，病变处就会有一个复杂的细胞因子网络被激活，并形成T细胞介导的恶性循环，皮肤便出现片状红斑并脱屑的病理表现[3,4]。

T细胞活化需要双信号刺激，第一信号由T细胞表面TCR识别APC提呈的pMHC而产生，经CD3转导信号，CD4或CD8起辅助作用；第二信号由APC或靶细胞表面的共刺激分子与T细胞表面的相应共刺激分子相互作用而产生。CD28-CD80/CD86以及CTLA-4(CD152)-CD80/CD86是T细胞活化过程中十分重要的共刺激分子[5]。Ohki等[6]在用免疫组化等方法检测寻常型银屑病患者皮损中DC的表面标志CD80和CD86时，发现二者均高表达。表明T细胞在寻常型银屑病患者皮损处呈高活化状态。韩义香等[7]的研究结果表明银屑病患者外周血中CD4+细胞上CD80和CD86和T细胞上CD28的表达均高于正常人，且与病情严重程度呈正相关。说明银屑病患者外周血中T细胞呈高活化状态。

在T细胞与DC释放的细胞因子中，TNF-α在维持银屑病的临床表现中起着尤为重要的作用，目前临床上也有基于抗TNF-α的制剂，如英夫利昔、依那西普、阿达木单抗等的治疗的试验结果也证实了这一观点[8,9]。

在银屑病皮损的发展过程中，除T细胞的活化外还有一个关键的作用是已活化的T细胞表达归巢受体并在归巢受体的作用下向皮肤处迁移。众多的归巢受体中，皮肤淋巴细胞相关抗原(cutaneous lymphocyte-associated antigen，CLA)与皮肤血管内皮细胞上的E选择素结合，介导炎性反应[10]。Davison等[10]在对比进展期银屑病患者和静止期患者皮损以及未受累皮肤的CLA+T细胞含量时发现，前者明显高于后二者。Sigmundsdóttir 等[11]发现未经治疗的银屑病患者血液中的CLA+T细胞比例与疾病的严重程度有很强的正相关关系。

记忆T细胞的来源有两条，一是由效应T细胞分化而来，二是由初始T细胞接受抗原刺激后直接分化而来。记忆T细胞存活时间较长，接受相同抗原刺激后可迅速活化，并分化为效应T细胞，介导再次免疫应答。Kv1.3钾离子通道可调节记忆性的效应T细胞的增殖活化[12]。Kundu-Raychaudhuri等[13]利用免疫组化等方法检测皮肤和外周血中的T细胞，结果显示，与正常皮肤比较，银屑病皮损处和银屑病关节炎患者的关节液中的记忆性效应T细胞的Kv1.3钾离子通道高度密集。同时，在体外对病患处的T细胞进行实验时发现，小分子Kv1.3的阻滞剂PAP-1(激活P53蛋白-1)呈剂量依赖性地抑制T细胞的增殖，在移植了银屑病皮肤的小鼠模型上，给予PAP-1药膏，一段时间后，小鼠皮损厚度减少了50%，真皮处的T细胞减少了85%。由此推测，记忆性T细胞的长期存在，可能是银屑病皮损迁延难愈、易反复发作的原因。由此展望，针对Kv1.3钾离子通道的诊断和治疗有望成为银屑病诊断和治疗的新方向。

尹国华等[14]的研究中，对T细胞增殖活性及分泌细胞因子特点的分析结果显示，银屑病患者组分化的T细胞自然增殖组较正常人对照有更高的增殖活性，并且培养上清中可检测到IL-4、IL-8及IFN-γ，说明银屑病患者体内T细胞增殖活性和分泌细胞因子的活性高于正常人。

综上所述，银屑病患者体内T细胞呈高度活化状态，从不同方面的研究均殊途同归地证明了这一点，不同方面的研究，提供了不同的方向和思路，给临床的诊断和治疗提供了新的指导。

2银屑病患者T细胞的活化显示出特异性

银屑病患者的T细胞显示出特殊的生物学活性。Brown等[15]体外分别培养的银屑病患者和一般皮炎患者的皮损处的T细胞经链球菌超抗原(super antigen, SAg)刺激后，前者分泌Th1型细胞因子的活性显著强于后者，故而认为银屑病患者体内的T细胞对链球菌超抗原有高反应性。尹国华等[14]的研究结果显示，SAg的M蛋白、致热外毒素等超抗原成分可通过与T细胞受体Vβ区结合，从而多克隆地激活T细胞大量活化。

Li 等[16]的研究表明T细胞可影响表皮増殖调控蛋白的表达，从而促进表皮的过度増殖。所以细菌超抗原、自身的角质蛋白等外源性物质，可能是造成T细胞活性异常的因素之一。这一发现为银屑病的预防提供了思路。

3银屑病患者体内调节性T细胞功能异常

Sugiyama等[20]采用交叉实验，将银屑病体内的Treg细胞与健康者体内的效应T细胞共培养，结果发现银屑病患者体内的Treg无法抑制健康效应T细胞的增殖，而健康者的Treg与银屑病患者的效应T细胞共培养，效应T细胞却可被抑制。证明银屑病患者体内的效应T细胞不受Treg的抑制在于Treg的功能异常，而非效应T细胞自身的改变。

此外，Liu等[24,25]从银屑病皮损和正常人皮肤获得间充质干细胞(MSCs)，在体外与正常人外周血T细胞共同培养，探究其对T细胞的增殖的影响。结果发现，两种来源的MSCs的表面标志和分化能力几乎无差别，正常人来源的MSCs对T细胞的增殖有抑制作用，但来自患者体内的MSCs对T细胞增值的抑制作用明显较弱。故有此可推测MSCs对T细胞增殖的抑制作用的异常也是银屑病发病机制之一。

4部分发挥重要作用的T细胞亚群

新的T细胞亚群在人类自身免疫性疾病中作用的不断发现使得自身免疫疾病中免疫病理学的网络愈显复杂。Th17是T细胞的一个亚群，体内的Th17有致病型和非致病型两种形式，细胞因子IL-23能促使Th17向致病型转化[26]。在Th17发现之前，Th1被认为是这些疾病最相关的T细胞亚群。但近年来学者们的研究证实了Th17及其相关因子IL-17在自身免疫病包括银屑病、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎、肠炎和多发性硬化症等疾病中发挥着重要作用。Mitra等[27]在动物模型和人体实验中得到的数据表明了Th17及其相关因子IL-17在这类疾病中发挥至关重要的作用。在体外研究中发现，银屑病斑块中富含Th17。他们发现在银屑病关节炎患者关节腔滑液中发现丰富的CD4+IL-17+T细胞，而且其中大多数是记忆性的即CD4RO+CD45RA-CD11a+T细胞。在银屑病关节炎患者关节腔内分泌滑液的成纤维细胞表面检测到IL-17受体。

Peiser[28]主张将银屑病和过敏性接触性皮炎归类为IL-17相关性疾病。Torres等[29]等的研究发现IL-17和Th17细胞在包括银屑病在内的许多自身免疫性疾病中发挥着重要作用。IL-17A是一种由Th17分泌的促炎因子，在银屑病患者的皮损处发现，某些固有免疫系统的细胞如肥大细胞、中性粒细胞、树突状细胞等也表达IL-17A。

所以，IL-17有望成为治疗银屑病的靶点。目前已研制出抑制IL-17的生物制剂如brodalumab, secukinumab, 和 ixekizumab，并且在临床试验中证明治疗中重度银屑病效果甚好[30]。

另外，树突状细胞(DCs)细胞表面表达的整联蛋白αvβ8是Th17形成的关键。Melton等[31]的小鼠实验证明，体内DCs缺乏αvβ8表达的小鼠相比正常小鼠能够免受实验性的自身免疫性脑脊髓炎。所以有学者提出将针对树突状细胞(DCs)细胞表面表达的整联蛋白αvβ8作为新的治疗方法。

此外，滤泡辅助性T细胞(follicular helper T cells,Tfh)是新发现的一类CD4+T细胞亚群,在生发中心形成和B细胞分化中起重要作用。King等[32]就证实了TFH是重要的T细胞亚群，并认为它的过量表达与自身免疫性疾病如儿童肌皮炎[33]的发病和受累器官的严重程度成正相关。Niu等[34]运用流式细胞仪等免疫手段检测了27名银屑病患者和13名健康者的外周血中Tfh和效应B细胞的含量水平，结果表明Tfh和效应B细胞在银屑病患者外周血中高表达。进一步提示Tfh和效应B细胞可能在银屑病等的自身免疫性皮肤病中发挥重要作用。

刘钧天等[35]通过实时荧光定量PCR的方法检测18例寻常性银屑病患者和18例正常人皮肤及外周血PBMC中γδT细胞受体γ链V区基因的表达情况,发现寻常性银屑病患者皮损中γδT 细胞Vγ9 较正常人高表达，Vγ9 + γδT 细胞可能是银屑病患者真皮中有致病作用的γδT 细胞的主要亚型; 银屑病患者皮损中γδT 细胞Vγ11 较正常人低表达。

综上所述，T细胞在银屑病的发病中起到非常重要的作用，并不断发现在银屑病发病过程中发挥作用的不同的新的T细胞亚群。随着对T细胞及其他与银屑病发病有关因素的研究的不断进展，银屑病的发病机制愈显复杂，但相信也会越来越明朗。随着人们对T细胞在银屑病发病机制中所起作用的深入研究，临床上对银屑病的诊断和治疗也有望得到新的指导。

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(收稿日期：2015-10-20)

【中图分类号】R 758.63

【文献标识码】A

【文章编号】1002-7386(2016)07-1081-04

通讯作者：曹志然，071000河北省保定市，河北大学医学部基础医学院；

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.07.042

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