α1A肾上腺素受体阻滞剂坦洛新在男性节育中的研究*

刘运兴

(泰山医学院附属新泰医院，山东新泰　271200)



α1A肾上腺素受体阻滞剂坦洛新在男性节育中的研究*

刘运兴

(泰山医学院附属新泰医院，山东新泰271200)

摘要：目的探讨α1A肾上腺素受体阻滞剂坦洛新在男性节育中的有效性和安全性。方法80名受试者随机分为2组(A组和B组)，按依次交叉的方式给予安慰剂和坦洛新(单次口服剂量为0.4 mg或0.8 mg)，每次给药之间有7天的间歇期。每次给药后4～6小时，评估每个受试者的射精情况，同时记录性欲和坦洛新的不良反应。结果服用0.8 mg坦洛新后，所有受试者均发生了不射精症;服用0.4 mg的坦洛新后，有功能的精子密度及有功能的精子总数显著减少，未出现明显的不良反应,服药前后及不同剂量各研究组均未出现性欲、性高潮的减退。结论α1A肾上腺素受体阻滞剂坦洛新有男性抗生育的效果,可作为安全、有效、可逆的男性节育药。

关键词：α1A肾上腺素受体阻滞剂；坦洛新；男性节育

据统计，到2050年世界人口将会达到90亿，届时全球生态及粮食供应将会达到空前的紧张[1]。因此，控制人口过快增长，推进节育药的研究与发展迫在眉睫。目前女性避孕有较多方法可供选择，而男性避孕措施有限，男性计划生育技术包括绝育和避孕，主要是输精管结扎术和避孕套避孕，输精管结扎术是绝育手术的一种，属于不可逆的，即使复通后短时间内也无法受孕。从避孕药物的研究来看，男用药物也远远落后于女用药物。调查研究表明若有可行的男性避孕措施供其选择，大多数男性愿意承担起避孕的责任，因此开发出安全高效的男性避孕方法已成为避孕领域的研究热点。男性药物避孕符合生殖健康规律，若药物能达到良好的避孕效果，可逆并且副作用小，男性避孕药必有良好的前景。男性避孕药包括激素类和非激素类，其中最有研究前途的是雄激素与孕激素连用，可以抑制垂体分泌促性腺激素，进而抑制睾丸精子的发生[2]，但是，激素类节育药存在起效慢、抑制精子不完全、诱发男性内分泌紊乱等问题，男性激素节育药研究虽然取得很大进展，但至今没有在临床上应用。而非激素类引起副作用少，药效快而表现出较大优越性，根据Hellstrom[3]的研究，坦洛新可导致健康男性精子密度和精子总数的减少。坦洛新导致的ED最初被认为是由于膀胱颈口松弛所致的逆行射精引起的，但是最近泌精障碍被认为是主要原因[4]。本研究中，我们探讨对α1A肾上腺素受体有更多选择性的盐酸坦洛新的有效性和安全性。

1资料与方法

1.1一般资料收集2014年6月至2015年6月泌尿外科门诊中青年男性受试者共80例(均有二胎且无生育要求)，所有受试者体检均健康，无疾病及服药史，并且有男性主动避孕意向；年龄27~43岁，中位年龄33.4岁。随机分为A、B两组，其中A组给予坦洛新顺序为0.8mg、洗脱期、0.4mg，中位年龄33.6岁，B组给予坦洛新顺序为0.4mg、洗脱期、0.8mg，中位年龄33.2岁。两组年龄无显著性差异，P>0.05。

1.2样本来源及纳入标准所有受试者均健康，均有二胎且无生育要求，无伴发疾病或药物服用，且均有正常的性欲及正常的勃起和射精功能，且通过体检。所有受试者均自愿签署书面的知情同意书。

1.3方法

1.3.1本研究应用的药物坦洛新为我院门诊药房购药，规格：0.2mg，剂型：胶囊型，浙江海力生制药有限公司生产，该药不良反应有(1)神经系统：偶见头晕、蹒跚感等。(2)循环系统：偶见血压下降、心率增快等。(3)过敏反应：偶尔可出现，出现这种症状时应立即停药。(4)消化系统：偶见恶心、呕吐、胃部不适、腹痛、食欲缺乏等。(5)肝功能：偶见ALT、AST、LDH升高，停药后可恢复正常。(6)其他：偶见鼻塞、浮肿、吞咽困难、倦怠感等。

1.3.2本研究采用对照的、随机的、交叉设计的研究方法。按依次交叉的方式给予坦洛新(单次口服剂量为 0．4 mg或0．8 mg)，每次给药之间有14天的洗脱期。每次给药后 4～6小时，评估每个受试者的射精情况及精液质量，评估参数包括精液量、有功能的精子密度(FSC,即a+b级精子密度)和有功能的精子总数(TFSC,即FSC×精液量)。同时记录性欲、性高潮出现和坦洛新的不良反应。本研究中，常规精液分析和中段尿中的精子数量对于泌尿科医生是单盲的。任何不良反应，如恶心、呕吐、鼻塞、乏力、心慌、头晕、腹泻、口渴、低血压等，都由每个受试者自己记录。同时记录性欲和坦洛新的不良反应，最后一次给药后7 天，评估所有受试者的终点射精情况，在洗脱期内，每次给药前或每次收集精液前3天都不允许有包括手淫在内的性活动发生。

2结果

2.1A组和 B组的组间比较所有受试者均健康，无伴发疾病或药物服用，且均有正常的性欲及正常的勃起和射精功能。所有受试者均完成了这项研究，且通过体检。生殖器，如睾丸和附睾，在研究中都保持正常。所有受试者均表示有正常的性欲和性高潮。射精情况分析显示，对于各种药物的效用，两个交叉设计组之间在年龄、精液量、精子密度和精子总数、性欲和性高潮上都没有显著的统计学差异。

表1　两组病人基本情况比较( ±s)

2.2精液量的比较每次射精后的精液分析结果如表3~5所示。所有受试者在服用0.8 mg坦洛新后均发生了不射精症，A、B两组的平均精液量显著低于其他组。在洗脱期和完成期，精液量恢复至基线水平或高于基线水平。

2.3FSC的比较0.4 mg坦洛新组和基线值的平均FSC值分别为(12.67±2.44)×106/ml和(29.33± 7.33)×106/ml。0.8 mg坦洛新组的平均 FSC(0/ml)显著低于其他组。A、B组之间未见明显统计学差异。在洗脱期和完成期，FSC 恢复至基线水平。

2.4TFSC的比较TFSC是精液量×FSC，因此较精液量和FSC都敏感。本研究证实了在0.4 mg坦洛新组，TFSC明显减少。0.8 mg坦洛新组的平均TFSC(0)显著低于除了0.4 mg坦洛新组(35.15±6.28)×106的其他任何组。0.4 mg坦洛新组的平均 TFSC亦显著低于除了0.8 mg坦洛新组的其他任何组(表2~4) 。

表2　A组精液分析结果

注：*P<0.05(与基线相比)

表3　 B组精液分析结果

注：*P<0.05(与基线相比)

表4　 A+B组精液分析结果

注：***P<0.05(与基线相比)

2.5性欲和性高潮的变化服用0.4 mg坦洛新性功能评分36~40分47人，31~35分3人，30分以下0人；服用0.8 mg坦洛新性功能评分 36~40分46人，31~35分4人，30分以下0人。服用0.4 mg或0.8 mg坦洛新性功能的改变与基线值无统计学差异，且A、B组间也无统计学差异。

表5　口服盐酸坦洛新不同剂量对性功能的影响(n)

注：36~40分为正常；31~35分为基本正常；16~30分为轻度异常；15分以下为重度异常。

2.6不良反应服用0.4 mg的坦洛新未出现诸如眼睑下垂、鼻塞、乏力、头痛、头晕、过敏性鼻炎、腹泻、口渴、低血压等不良反应的发生。7名受试者诉服用0.8 mg的坦洛新后出现可忍受的不适，其中1名出现恶心、3名出现鼻塞、3名出现乏力，3名受试者抱怨由于不射精出现不适，症状在服药0.5～10小时消失。服药前后及不同剂量各研究组均未出现性欲、性高潮的减退。

3讨论

目前女性避孕有较多方法可供选择，但传统的男性避孕方式依然局限于输精管结扎术和避孕套，目前的男性避孕措施有限，还存在不同程度的避孕失败和不良反应的问题，但调查研究表明若有可行的男性避孕措施供其选择，大多数男性愿意承担起避孕的责任，因此开发出安全高效的男性避孕方法已成为避孕领域的研究热点。无论是男方或女方采用避孕方法都必须符合以下几个原则，首先要对男女双方的健康无损害，不能影响生育能力或有碍性生活；要求避孕药物没有不良反应和不影响身体各脏器的功能。避孕方法要求简便有效，如果过于复杂或烦琐，不但不易被接受和掌握，而且容易失败。假如某种药物能达到以上的原则标准，不失为一种良好的男性节育方法。男性节育药包括激素类和非激素类，激素类药物主要为雄激素，其中最有研究前途的是雄激素与孕激素连用，可以抑制垂体分泌促性腺激素，进而抑制睾丸精子的发生，但是，激素类节育药存在起效慢、抑制精子不完全、诱发男性内分泌紊乱等问题，此外，男性长期使用激素节育药也可能导致其他机体病态(如高血压、肥胖、血栓、增加肿瘤发生率等)，并且这些不良反应具有潜伏性，往往要等10年或者几十年后才会出现，男性激素节育药研究虽然取得很大进展，但至今没有在临床上应用。而非激素类引起副作用少，药效快而表现出较大优越性[5]，包括棉酚、α肾上腺素能阻断剂、雷公藤多甙、催乳素、双胺嘧啶等，均具有一定的干扰生精及避孕效果，其中在α肾上腺素能阻断剂中，酚苄明于20世纪80年代初首先被作为男性避孕药进行研究，但是由于其不良反应发生率高及不能引起不射精症而限制了它的使用[6]。1988年，哌唑嗪也作为一种男性避孕药进行研究，但是即使它达到10 mg/d的剂量，仍不能引起不射精症[7]。尽管酚苄明和哌唑嗪的研究都失败了，但是它们代表着一种新的男性避孕药的发展，α1肾上腺素受体阻滞剂目前已广泛应用于治疗由良性前列腺增生引起的下尿路症状，并已经创新性地应用到慢性前列腺炎、慢性盆腔疼痛综合征和尿路结石的治疗中。α1肾上腺素受体分为 3个亚型，即α1A、α1B和α1D肾上腺素受体[8]。α1肾上腺素受体在人类精囊中的分布:α1A为75.0%±4.0%，α1B为11.7%±3.1%，α1D为13.3%±1.5%[9]。而在人类射精管中，α1肾上腺素受体的三种亚型的表达比值为97∶0∶3[10]。α1A肾上腺素受体也是前列腺平滑肌的主要亚型[11]，主要介导前列腺平滑肌的收缩[12]。因此，阻断α1A肾上腺素受体可能抑制精囊和射精管平滑肌的收缩[13]，防止精子运输，从而达到避孕的目的。由于α1肾上腺素受体阻滞剂的适应证已扩展至更年轻的人群，因此它的不良反应，特别是射精功能障碍(ED)受到了越来越多的关注。有研究初步发现[14]坦洛新有男性抗生育的效果，当服用0.8 mg坦洛新时，受试对象均不能正常射精，坦洛新是一种高选择性的、长效α-肾上腺素受体(α-AR)阻滞剂，同时具有α1A和α1D阻滞作用，其能阻滞脊髓泄精中枢(T12~L2)和射精中枢(S2~S4)的α1D-AR，降低其兴奋性，提高射精兴奋阈，同时还能阻断射精管、输精管、前列腺、后尿道平滑肌的α-AR，使该部位平滑肌松弛，蠕动减少，甚至不射精。曾有报道称α1A肾上腺素受体阻滞剂对性欲和性高潮的影响最小[15]，兼有治疗早泄的作用[16]，而且可以改善射精疼痛症状[17]。通过本研究发现在基线组、0.4 mg坦洛新组、洗脱期、0.8 mg坦洛新组和完成期分别检测精液量及质量，同时记录性欲、性高潮出现和坦洛新的不良反应。服药前后及不同剂量各研究组均未出现性欲、性高潮的减退，所以它对性欲和性高潮的影响很小，在节育同时不会影响性生活质量，易被受用者接受。所有受试者在服用 0.8 mg坦洛新后均发生了不射精症，检测射精后中段尿未发现精子，该组的平均精液量显著低于其他组，因此坦洛新作为α肾上腺素受体(α-AR)阻滞剂，兼具有泌精障碍。但在停药后7天精液量恢复至基线水平或高于基线水平，所以其对排精功能，精液量、精子数量和精子质量的抑制是完全可逆的，不影响受用者以后再有生育要求的需求。所有受试者在观察期间仅8例出现该药物常见的不良反应，如恶心、鼻塞、乏力，且未影响受试者继续服药，因此α1A受体阻滞剂作为男性节育药物之一，若其对健康无损害，不影响生育能力或性生活；不良反应较轻和不影响身体各脏器的功能，可作为安全、有效、可逆的男性节育措施，促进男性参与避孕，降低女性意外受孕流产率与风险，从而达到节育的目的和控制生育率。

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Assessment of tamsulosin as a potential male contraceptive in healthy volunteers

LIUYun-xing

(Xintai Hospital of Taishan Medical College, Xintai 271200， China)

Abstract:Objective： To investigated the effectiveness and safety of tamsulosin as a potential male contraceptive. Methods：Eighty healthy male volunteers were enrolled．This study was in a placebo controlled，randomized and crossover design． We administered placebo andtamsulosin (at a single oral dose of 0.4mg or 0.8mg) sequentially in a crossover manner in order to eliminate bias among drugs and doses． The volunteers were equally divided into two groups (A and B)． Ejaculatory profiles were assessed by masturbation 4-6 h after each administration，including conventional semen analysis and sperm count in midstream urine after ejaculation (in case of anejaculation)． Libido and adverse effects of tamsulosin were onserved．Seven days after the last administration，endpoint ejaculatory profiles were evaluated in all volunteers by masturbation.Results：Anejaculation occurred in all subjects after taking 0.8mg of tamsulosin． Total functional sperm count was significantly reduced in the subjects after taking 0.4 mg of tamsulosin. All of the volunteers didn't have a decrease in libido.Conclusion：Our results imply that tamsulosin has the effect of the male antifertility, and amsulosin can be used as a safe effective reversible male contraceptive pill.

Key words:α1-adrenoceptor antagonists; tamsulosin; male contraceptive

(收稿日期2015-12-15)

doi:10.3969/j.issn.1004-7115.2016.03.011

中图分类号：R698

文献标识码：A

文章编号：1004-7115(2016)03-0273-04

*作者简介：刘运兴(1972-)，男，山东新泰人，副主任医师，副教授，硕士，主要研究方向：泌尿外科，腹腔镜。