低聚糖奶粉与无低聚糖奶粉对稳定期COPD患者肺功能、营养状态及中性粒细胞氧化和吞噬功能影响的比较

王　莹，罗　勇，程　意，沈礼娟，方宗君，吴　琼，张全梅，徐卫国，韩锋锋

(1 上海交通大学医学院附属新华医院急诊中心，上海　200092；2 上海交通大学医学院附属新华医院呼吸内科，上海200092；3 上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院呼吸科，上海　202150；4 上海市宝山区长江路社区卫生服务中心内科，上海　200431；5 上海市杨浦区控江医院呼吸内科，上海　200093；6 浙江省贝因美研究院，杭州　310053)



低聚糖奶粉与无低聚糖奶粉对稳定期COPD患者肺功能、营养状态及中性粒细胞氧化和吞噬功能影响的比较

王莹1，罗勇2，程意2，沈礼娟3，方宗君4，吴琼5，张全梅6，徐卫国2，韩锋锋2

(1上海交通大学医学院附属新华医院急诊中心，上海200092；2上海交通大学医学院附属新华医院呼吸内科，上海200092；3上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院呼吸科，上海202150；4上海市宝山区长江路社区卫生服务中心内科，上海200431；5上海市杨浦区控江医院呼吸内科，上海200093；6浙江省贝因美研究院，杭州310053)

摘要：目的：研究低聚糖对稳定期慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者肺功能、营养状况及中性粒细胞氧化和吞噬功能的影响。方法：将符合纳入标准的稳定期COPD患者随机分成A组(试验组)(n=35)和B组(对照组)(n=26)。A组在2个月干预期内每日持续服用强化低聚糖中老年奶粉50g/d，B组则每日持续服用等量不含低聚糖的中老年奶粉，收集每组患者试验前后肺功能、血样分析营养指标及中性粒细胞氧化和吞噬功能。结果：2组肺功能及营养指标无显著差异，A组在干预后中性粒细胞氧化功能有明显提高，吞噬功能平均水平也有提高趋势，但未达到统计学意义，B组则无显著差异。结论：功能性低聚糖对肺功能及营养无明显改善，但能较明显地改善COPD患者中性粒细胞功能。

关键词：低聚糖；慢性阻塞性肺病；中性粒细胞；氧化功能；吞噬功能

COPD患者主要以中老年为主，老年人往往伴有免疫反应的减弱，该类人群罹患呼吸道感染的概率较常人增加，如能调节COPD患者的免疫平衡，将成为COPD综合性治疗的一项重要环节。功能性低聚糖能促进肠道内益生菌的代谢和增殖，同时发挥重要的免疫调节作用[1]。动物实验表明，低聚糖能增强中性粒细胞功能，发挥非特异性抗感染作用[2]。目前涉及低聚糖的人体试验主要集中在婴幼儿和少数肠道疾病人群。本研究主要研究功能性低聚糖对稳定期COPD患者营养及中性粒细胞功能的影响，以探寻COPD防治的新思维。

1对象和方法

1.1研究对象

2013年6月—2014年5月期间在上海交通大学医学院附属新华医院、上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院、上海宝山区长江路社区卫生服务中心、上海市杨浦区控江医院等4家医院通过招募COPD自愿者，同意参加本临床试验并签署知情同意书的COPD稳定期患者61例。纳入标准：①年龄40～85岁；②根据《2011年慢性阻塞性肺疾病诊治指南》确诊的COPD缓解期患者。排除标准：①患有严重的心、肺、肝、肾功能不全、糖尿病、甲亢等其他疾病且目前正在服用药物者；②对试验品过敏或不耐受者；③最近3个月参加过其他临床试验；④任何病史，据研究者判断可能干扰试验结果或增加患者风险；⑤研究者判断依从性不好，不能严格执行方案。退出试验标准：①受试者依从性差，不能按时按量服用试验品；②受试者不愿意继续进行临床试验，向主管医生提出退出者；③失访。本临床试验获上海交通大学医学院附属新华医院伦理委员会批准。

1.2研究方法

1.2.1试验分组随机选取35例入组A组(试验组)、26例入组B组(对照组)。A组：在入组后2个月内每日持续服用强化低聚糖奶粉50g/d(100g奶粉含有低聚半乳糖7.2g、低聚果糖0.8g、蛋白质23.5g、脂肪20g、碳水化合物39.5g、钠330mg、维生素D 7.8μg、钙1.2g，由贝因美公司提供)；B组：在入组后2个月内每日持续服用不含低聚糖的奶粉50g/d(除不含有低聚半乳糖、低聚果糖外，余成分同A组奶粉)。

1.2.2观察指标收集2组病例试验前后肺功能指标，收集血液样本进行营养参数检测及中性粒细胞(PMN)功能检测(氧化和吞噬功能测定)。观察2组病例试验期间有无消化道副反应(腹泻、呕吐等)发作情况及持续时间。为保证试验的质量，对所有受试患者进行每周一次电话随访及每月1次门诊随访。

1.2.3标本收集和保存准备抗凝管收集血样送检，所有血液样本均于收集2h内送检。

1.2.4统计学分析数据统计分析应用SAS 9.13统计软件处理。所有统计数据以Excel表格记录，手工输入。计量资料以均数±标准差表示，两组比较采用t检验。计数资料采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果与分析

2.1一般资料比较

A组31例，男17例、女18例、失访4例，平均年龄64.19±8.57岁，身高163.42±8.12cm，体重64.05±11.45kg。B组25例，男15例、女11例、失访1例，平均年龄65.40±8.89岁，身高162.48±6.29cm，体重64.12±10.40kg。2组病例在性别、年龄、身高、体重等一般资料方面无显著统计学差异(P>0.05)。

2.2消化道症状比较

A组在观察期间内无一例发生胃肠道症状；B组在观察期间有一例发生轻微腹泻，停用干预奶粉后，症状好转，未服用药物治疗。2组在干预期间均未服用影响观察参数的药物。2组临床症状发生率无显著统计学差异(P>0.05)。

2.32组肺功能比较

2组病例均为稳定期病患，肺功能检查试验前后无显著统计学差异(P>0.05)(表1)。

表1　肺功能试验前后结果对比

2.4干预前后营养参数比较

2组在干预后前白蛋白和白蛋白均稍升高，但无统计学意义(P>0.05)。转铁蛋白试验前后无明显变化(P>0.05)(表2)。

表2　营养参数试验前后对比

2.5干预前后中性粒细胞功能比较

A组经干预后中性粒细胞氧化功能均较试验前有明显提高(t=2.1149，P=0.0374)，中性粒细胞吞噬功能有增加趋势，但未达到统计学意义。B组经干预后，中性粒细胞氧化和吞噬功能试验前后均无明显统计学差异(P>0.05)(表3)。

表3　PMN功能试验前后结果对比

注：与A组试验前相比，ΔP<0.05

3讨论

COPD是一种常见的呼吸系统慢性疾病，我国COPD流行病学调查结果表明，40岁以上成年人的COPD患病率为8.2%[3]。随着年龄的增加，人体免疫功能逐渐下降，COPD患者常伴有免疫功能异常[4]。

功能性低聚糖作为重要的益生元物质正受到越来越广泛的关注。人体实验表明[5]，低聚糖可以通过免疫调节，降低感染、过敏等疾病的发生。在5个大型RCT研究中功能性低聚糖组急性感染需要使用抗生素的病例数均较安慰剂组显著减少(RR 0.68，95%可信区间0.61～0.77)[6]。研究表明，功能性低聚糖不但可以有效减少婴幼儿感染发生率[6]，对于老年人，亦同样有益。老化的特征是先天和适应性免疫反应的显著降低，这也导致了老年人感染率，自身免疫性疾病和癌症发生率上升。功能性低聚糖可以改善衰老的免疫反应，特别是它能够促进IL-8的释放，从而增加宿主的中性粒细胞，降低了老年人感染的发生频率[1]。动物和人体试验均证实，低聚糖能够增强吞噬细胞的吞噬能力[7，8]。

本研究对31例COPD稳定期患者给予2个月的强化低聚糖辅助治疗，结果发现，这些患者的中性粒细胞氧化功能明显提高。中性粒细胞和巨噬细胞一起被称为专职性吞噬细胞，在先天免疫中具有重要的作用。炎症反应时中性粒细胞的胞内代谢通过溶菌酶的髓过氧化物酶(MPO)-卤素系统进行有氧氧化，完成氧依赖性胞内杀伤过程。功能性低聚糖物质，如低聚果糖、甘露聚糖、菊粉、β-葡聚糖，被称为免疫低聚糖，它们能直接激活包括噬菌作用、中性粒细胞、溶菌酶和补体系统等先天免疫反应。免疫低聚糖通过与先天免疫细胞表达的系统识别受体(PRR)相互作用而直接活化先天免疫系统，还可以与微生物相关分子系统(MAMPs)一起激活先天免疫细胞。其中涉及先天免疫细胞活化的机制需进一步探索[9]。在本试验中，中性粒细胞氧化功能在低聚糖干预后明显增强，这符合既往研究结果。中性粒细胞吞噬功能在低聚糖干预后平均水平提高，但未能有显著统计学差异，分析其原因可能与样本量偏少有关，为此，我们将在今后的试验中扩大样本量进一步分析。

在本试验中，2组患者肺功能无显著变化，无证据显示功能性低聚糖对稳定期COPD患者的肺功能有改善作用。本试验中，2组COPD患者的前白蛋白及白蛋白平均水平均有提高，但两组间无显著差异。

COPD患者发病的一个主要原因是感染以及感染所引起的一系列病理变化。中性粒细胞在机体感染过程中发挥着重要作用。中性粒细胞吞噬率下降，机体非特异性免疫功能减弱，导致患者反复急性发作，由此支气管粘膜受损加重，病情进一步发展。如能改善中性粒细胞功能，对COPD患者而言将改善其抵御外来微生物侵袭的能力。综上所述，功能性低聚糖能通过促进中性粒细胞功能发挥非特异性抗感染作用。功能性低聚糖可能对COPD的急性发作具有很好的预防和辅助治疗的作用，其确切疗效还有待于进一步研究。◇

参考文献

[1]Jirillo E1，et al.Healthy effects exerted by prebiotics，Probiotics，and symbiotics with special reference to their impact on the immune system[J].Int J Vitam Nutr Res，2012，82(3)：200-208.

[2]窦江丽，等.棉子糖及水苏糖对兔外周血中性粒细胞功能的影响[J].精细与专用化学品，2008，4：26-27.

[3]钟南山.早发现、早诊断和早干预应是我国慢性阻塞性肺疾病防治的主要研究方向[J].中华结核和呼吸杂志，2012，35(4)：243-245.

[4]Meyer KC.The role of immunity and inflammation in lung senescence and susceptibility to infection in the elderly[J].Semin Respir Crit Care Med，2010，31(5)：561-574.

[5]Arslanoglu S，et al.Early dietary intervention with a mixture of prebiotic oligosaccharides reduces the incidence of allergic manifestations and infections during the first two years of life[J].J Nutr，2008，138(6)：1091-1095.

[6]Lohner S1，et al.Prebiotics in healthy infants and children for prevention of acute infectious diseases：a systematic review and meta-analysis[J].Nutr Rev，2014，72(8)：523-531.

[7]钱荣华，等.低聚糖对荷瘤小鼠免疫功能调节作用的实验研究[J].浙江实用医学，2003，12，8(6)：342-343.

[8]Chiang BL，et al.Enhancing immunity by dietary con-sumption of a probiotic lactic acid bacterium(Bifidobacterium lactis HN019)：optimization and definition of cellular immune responses[J].Eur J Clin Nutr，2000，54(11)：849-855.

[9]Song SK，Beck BR，Kin D，et al.Prebiotics as immunostimulants in aquaculture：a review[J].Fish Shellfish Immunol，2014，40(1)：40-48.

(责任编辑李婷婷)

《中国渔业质量与标准》2016年征订启事

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Effect of Oligosaccharides on Pulmonary Function，Nutrition，and Oxidation and Phagocytosis of Neutrophils in Patients with Stable COPD

WANG Ying1，LUO Yong2，CHENG Yi2，SHEN Li-juan3，FANG Zong-jun4，WU Qiong5，ZHANG Quan-mei6，XU Wei-guo2，HAN Feng-feng2

(1EmergencyCenter，XinhuaHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine，Shanghai200092，China；2DepartmentofRespiratoryMedicine，XinHuaHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine，Shanghai200092，China；3DepartmentofRespiratoryMedicine，XinHuaHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicineChongmingBranch，Shanghai202150，China；4DepartmentofInternalMedicine，YangtzeRiverCommunityHealthServiceCenter，Shanghai200431，China；5DepartmentofRespiratoryMedicine，KongjiangHospital，Shanghai200093，China；6BeingmateResearchInstitute，Hangzhou310053，China)

Abstract：Objective To study the effects of oligosaccharides on pulmonary function，nutritional status，and function of the polymorphonuclear neutrophils in patients with stable COPD.Method Patients with stable COPD meeting the enrolled criteria were randomly divided into group A(experimental group)(n=35)and group B(control group)(n=26).Patients in group A received 50g milk powder containing oligosaccharides per day for 2 months，while patients in group B received same quantity of milk powder without oligosaccharides daily for 2 months as well.We respectively collected the parameters of pulmonary functions and blood samples before and after intervention in each of group，analyzed nutrition parameters and oxidation and phagocytosis of polymorphonuclear neutrophils.Result After 2-month observation，we analyzed parameters from pulmonary functions and blood samples collected before and after the intervention in both groups.There were no statistical differences in both groups on pulmonary functions and nutrition indicators.In group A，oxidation of polymorphonuclear neutrophils increased significantly(P<0.05).The average level of phagocytosis neutrophils also rose.There were no statistical differences on functions of neutrophils in group B.Conclusion Functional oligosaccharide couldn’t improve patients’ pulmonary functions and nutrition level，while could significantly improve the functions of neutrophil in patients with stable COPD.

Keywords：oligosaccharides；chronic obstructive pulmonary disease(COPD)；neutrophil；oxidation；phagocytosis

通讯地址：北京丰台区永定路南青塔150号《中国渔业质量与标准》编辑部

通讯作者：韩锋锋(1972—)，女，主任医师，研究方向：COPD的营养。

作者简介：王莹(1980—)，女，硕士研究生，研究方向：COPD的营养。

基金项目：浙江贝因美研究院课题基金(项目编号：RDM2012001)。