血清IL-32与急性心梗患者预后的相关性分析

陈家林

(深圳市第二人民医院心血管内科，广东 深圳　518034)



血清IL-32与急性心梗患者预后的相关性分析

陈家林

(深圳市第二人民医院心血管内科，广东 深圳518034)

摘要：目的 探讨急性心肌梗死(AMI)患者血清白细胞介素-32 (IL-32)与预后心血管事件风险的关系。方法研究对象为190例深圳市第二人民医院心内科住院的ST段抬高或非ST段抬高AMI患者。分析血清IL-32与心梗患者2年内复发或死亡风险的相关性。结果 IL-32对已知的心血管危险因素具有显著的影响，如C-反应蛋白(CRP)以及他汀类药物(HR=1.40 (1.03～1.91)；P = 0.03)。IL-32血管内皮细胞黏附分子(VCAM-1)的表达。AMI患者低(低于中位数)IL-32水平和高(高于中位数) VCAM-1水平增加心血管事件发生的风险(HR = 2.22(1.32～3.75)；P = 0.002)。结论血清低水平IL-32和AMI患者心血管事发生相关。

关键词：急性心肌梗死；白细胞介素-32；炎症

随着我国人口老龄化程度的加深，急性心肌梗死(AMI)发病率逐渐升高，由于溶栓及介入治疗的应用，AMI患者住院病死率明显降低。但AMI一旦发生并发症，如再梗、严重心律失常等，病死率仍然很高，且预后较差[1-2]。目前研究表明AMI基础病变主要是冠状动脉粥样硬化，而粥样斑块中炎性细胞的浸润和细胞因子发挥重要作用，但具体机制仍为阐明[3-4]。以往研究证实多种细胞因子在心肌梗死发病、损伤程度中占主导地位，比如IL-1β、IL-6、TNF-α等炎性因子，以及C反应蛋白(CRP)等可预测AMI病变严重程度[5]。白细胞介素-32(IL-32)是新近发现的一种促炎细胞因子，IL-32具有促炎症因子分泌作用，可通过激活NF-κB、P38MAPK等多个信号通路途径产生IL-6、IL-1β、TNF-α等细胞因子[6]。IL-32在AMI病理生理中的作用目前还不清楚，更重要的是，它对心血管事件风险的影响也未见相关报道。因而，本研究目的是探讨AMI患者血清IL-32与心血管事件发生的关系。此外，由于IL-32已被证实可以调节血管内皮细胞黏附分子(VCAM-1)表达[7]，其与动脉粥样硬化密切相关。所以本研究也观察VCAM-1与AMI患者心血管事件风险的关系。

1材料和方法

1.1临床资料研究对象为2011年1月—2013年7月在我院心内科住院的190例AMI患者。入选标准：(1)患者≥18岁；(2)肌酸激酶及肌钙蛋白升高；(3)出现Q波和ST-T动态演变；(4)从出现不适症状到入院<48 h。该研究得到了本院伦理委员会批准和同意，所有参加研究的患者均签署了知情同意书。随访期2年。

1.2方法

1.2.1血液标本收集及检测 患者血液标本在患者出现心梗症状48 h内收集，然后-80℃保存。通过流式细胞仪(德国本德尔公司)分析血清中IL-32浓度。

1.2.2ELISA分析 100 μg·L-1TNF-α单独刺激人脐静脉内皮细胞或联合10或100 μg·L-1IL-32刺激48 h。按照ELISA检测试剂盒(金瑞斯生物科技有限公司)要求的步骤检测细胞上清液中VCAM-1和IL-6。

1.2.3统计学方法 采用SPSS17.0统计软件进行分析。连续变量以均数±标准差表示，分类变量以频率或百分数表示。连续变量采用Wilcoxon sign-rank 检验比较，分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验；采用多变量Cox比例风险模型来评估随访期变量的风险。P< 0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1AMI患者基线及临床特征研究对象为190例AMI患者中，有20例(10.5%)患者在2年随访期间死亡或心梗复发。IL-32中位数为6.26 ng·L-1(0～22.8)。根据IL-32中位数划分的AMI患者基线特征除吸烟、VCAM-1两项，其它基线特征及患者入院后临床表现、患者在医院内治疗情况均无显著差异(表1～3)。

表1　AMI患者基线特征/n(%)

表2　AMI患者入院后临床表现

表3　AMI患者医院治疗/n(%)

2.2IL-32与AMI患者复发或死亡的关系 AMI患者出院后的治疗情况如表4所示。IL-32<6.26 ng·L-1的AMI患者(21%)心血管事件发生率高于IL-32≥6.26 ng·L-1患者(15%)，相对应的HR是1.44(95% CI =1.07～1.95) (P= 0.02) 。C-反应蛋白、他汀类药物和低水平IL-32与血管事件发生风险相关(HR: 1.40 ; 95% CI =1.03～1.91) (P= 0.03)(图1)。

2.3IL-32和VCAM-1与AMI患者心血管事件发率的关系随访期间，低IL-32、高VCAM-1水平AMI患者(42.86%)心血管事件发率高于高IL-32、低VCAM-1水平患者(12.35%)。多变量Cox比例风险模型分析：HR=2.22,95% CI=1.32～3.75,P=0.002(表5)。

图1　 AMI患者基线血清IL-32浓度与心血管事件

项目IL-32/ng·L-1低水平(<6.26)(n=98)高水平(≥6.26)(n=92)P阿斯匹林109(99)106(98)0.19β-受体阻滞剂89(81)86(80)0.76钙通道阻滞剂21(19)22(20)0.25ACE抑制剂40(36)41(38)0.32利尿剂18(21)18(23)0.98

表5　IL-32联合VCAM-1评价AMI患者心血管事件发率

3讨论

本研究的表明IL-32水平升高与AMI患者预后较好相关，提示IL-32对冠状动脉疾病具有保护性调节作用。此外，心血管事件发生率高的AMI患者IL-32低表达、VCAM-1高表达，提示IL-32具有调节血管炎症作用。

IL-32是一种促炎细胞因子，研究表明IL-32可以促进IL-6、IL-1β、TNF-α等炎性介质的表达[8-9]。IL-32与一些炎症性疾病密切相关。安新等[10]报道类风湿关节炎患者滑膜组织高表达IL-32，IL-32的表达与炎症程度及炎症介质IL-18、IL-1β、TNF-α的表达正相关，进一步研究发现IL-32可以诱导Toll样受体-4缺血的鼠巨噬细胞分泌TNF-α、IL-1β和MIP-2；此外，把人重组IL-32注入幼鼠的膝关节可导致关节肿胀、大量炎性细胞浸润，软骨损伤等[11-12]。炎症性肠病主要累及回结肠、直肠的慢性肠道炎症疾病，IL-32高表达于溃疡性结肠炎、克罗恩病等炎症组织上皮细胞中，尤其是处于活动期的克罗恩病，其表达水平明显升高[11]。然而，IL-32在冠心病患者中的表达未见相关报道。本研究首次证实AMI患者血清中IL-32水平变生变化，而且我们的研究表明AMI患者IL-32水平升高与预后良好相关，即随访期间减少心血管事件发生率减少。此外，两组AMI患者在出院后β-受体阻滞剂使用率无统计学差异，可以排除β-受体阻滞剂对心血管事件发生的影响。

IL-32 调节VCAM-1的表达，促使我们观察IL-32和VCAM-1与心血管事件的相互关系。以前的研究发现血清VCAM-1与心血管事件独立相关，特别是在稳定性冠状动脉疾病和糖尿病患者中[13-14]。在急性缺血情况下，VCAM-1水平持续上升；然而，升高的VCAM-1在急性冠脉综合征患者预测价值仍不清楚。我们的研究结果提示VCAM-1水平与AMI患者预后相关。结果清楚地表明，AMI患者入院时VCAM-1水平升高，随访期间死亡和心梗复发率增加2.6倍。IL-32水平也与AMI患者预后相关，高VCAM-1、低IL-32水平AMI患者的预后最差，提示IL-32在动脉粥样硬化相关血管炎症中发挥重要作用。另本研究由于样本量的限制，下一步仍需多中心大样本的研究进一步证实。

总之，我们的研究发现低水平IL-32 与AMI患者随访期死亡和心梗复发风险独立相关。然而，这些结果还要在大样本中和不同的患者人群中进一步确认。

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Serum levels of interleukin-32 and cardiovascular outcomes in patients with acute myocardial infarction

CHEN Jia-lin

(DepartmentofCardiology,TheSecondPeople’sHospitalofShenzhen,Shenzhen518034,China)

Abstract：Objective To investigate the relationship between serum levels of interleukin-32 (IL-32) and the risk of cardiovascular events in patients with acute myocardial infarction(AMI).Methods We used data from 190 patients enrolled in the prospective,acute ST elevation,or non-ST elevation MI of our department in Shenzhen Second People’s Hospital. Serum levels of IL-32 were associated with the risk of all-cause death and recurrent myocardial infarction(MI) at 2 years,with levels of IL-32 below the median indicative of aworse outcome.Results The impact of IL-32 remained significant after adjustment for known cardiovascular risk factors,C-reactive protein,and treatments including statins: hazard ratio (HR)=1.40 (1.03～1.91);P= 0.03. IL-32 reduced endothelial vascular cell adhesion molecule (VCAM-1) expression. Patients with low (below the median) IL-32 levels and high (above the median) VCAM-1 levels were at particularly increased risk of death and MI: HR = 2.22 (1.32～3.75) compared with the high IL-17/low sVCAM-1 group (P=0.002).Conclusion Low serum levels of IL-32 are associated with a higher risk of major cardiovascular events in patients with AMI.

Key words：acute myocardial infarction;IL-32;inflammation

(收稿日期：2015-12-05，修回日期：2016-01-12)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.03.027