2005—2014年428例川崎病住院患儿临床分析

王书书，潘家华

(安徽医科大学附属省立医院儿内科，安徽 合肥　230001)



2005—2014年428例川崎病住院患儿临床分析

王书书，潘家华

(安徽医科大学附属省立医院儿内科，安徽 合肥230001)

摘要:目的 分析总结2005—2014年10年间428例川崎病(KD)患儿的人群特征、病程特点、治疗及冠状动脉累及情况。方法回顾性复习 2005—2014年安徽省立医院儿内科收住的川崎病患儿的病例资料，统计并比较前后5年发病年龄、性别、入院时间、病程特点、实验室检查、丙球静脉注射(IVIG)治疗及冠状动脉损害(CAL)发生率，予Graphpad 软件作图，SPSS 16.0 统计分析。结果10年间入住安徽省立医院儿内科的428例川崎病患儿中，最小6个月，最大13岁，主要分布在1～5岁患儿291 例(67.99%)；男女性别比为1.8∶1(男275例，女153例)；每年平均住院人数(42.30±10.21)例，入院季节以春夏季节最多，患儿平均年龄30个月；近5年诊断不完全川崎病患儿明显上升(χ2=3.93，P<0.05)；实验室指标方面：入院时患儿白细胞(WBC)增高、C-反应蛋白(CRP)上升、血沉(ESR)增快、谷丙转氨酶(ALT)上升、血清白蛋白(ALB)下降、钠(Na) 下降的发生率分别为86.21%、 93.46%、97.20%、25.70%、76.64%、40.19%；入院时WBC增高、CRP增高、ESR增快、及ALT升高、Na降低的患儿发生冠状动脉损伤未见明显增多；而入院时低蛋白血症、经治疗体温正常后复查血沉无下降或反而继续升高者冠状动脉损伤发生率明显增高；近5年患儿出现IVIG抵抗的发生率为14.87%、冠状动脉损害的发生率为13.30%，分别与前5年相比未明显增多。近5年不完全川崎病(IKD)诊断55例，占23.61%，较前5年31例有增多趋势(P<0.05)，但总热程(6.77± 1.61)d，较前5年明显缩短(t=6.62，P<0.05)。结论近5年住院患儿中小婴儿、不完全川崎病有增多趋势，并且合并低蛋白血症、体温正常后复查血沉仍未下降是冠状动脉损害的高危因素；总热程明显缩短，且冠状动脉损害的发生率并没有增多，与及时给予IVIG治疗密切相关。IVIG抵抗现象一直存在，应引起临床医师的高度重视。

关键词：川崎病；大剂量丙球；冠状动脉损害；不完全川崎病

川崎病又称皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种以全身血管炎为主要病变的自身免疫性疾病，目前已累及全球60多个国家[1]，发病原因至今尚不明确，可能与感染诱发及患儿的基因遗传性密切相关[2-3]。该病严重的并发症是累及冠状动脉血栓形成，若不及时诊断治疗，可能会影响患儿预后甚至冠状动脉瘤破裂致死。本文回顾性分析2005—2014年间并比较2005—2009年与2010—2014年在安徽省立医院儿内科住院的川崎病患儿人群(发病年龄、性别、发病季节)、病程特点、相关实验室指标、治疗效果及冠状动脉累及情况，旨在了解川崎病及其并发症的流行趋势及特点。

1资料与方法

1.1研究对象2005—2014年在安徽省立医院儿内科住院患儿中，按相应诊断标准[4]确诊为川崎病(KD)(包括不完全川崎病，IKD)患儿共428例，收集住院病历中的相关信息。

纳入标准：发热5 d以上，伴下列5项临床表现中4项者，排除其他疾病后，即可诊断为川崎病：(1)四肢变化：急性期掌跖红斑，手足硬性水肿；恢复期指趾端膜状脱皮；(2)多形性红斑；(3)眼结合膜充血，非化脓性；(4)唇充血皲裂，口腔黏膜弥漫充血，舌乳头突起、充血呈草莓舌；(5)颈部淋巴结肿大；如5项临床表现中不足4项，但超声心动图有冠状动脉损害，亦可确诊为川崎病。不完全川崎病：发热>5 d ，并且主要表现不足4个。排除标准：(1)川崎病恢复期；(2)临床资料不完整或治疗过程中转院者；(3)规定时间以外的病例。

1.2方法所有入选病例分为2005—2009年与2010—2014年，摘取信息包括患儿年龄、性别、入院时间、是否为IKD、是否有丙球静脉注射(IVIG)抵抗(首次IVIG 2 g·kg-1治疗后仍然发热>38℃持续24～36 h或治疗后退热但48 h内再次发热者为IVIG抵抗)、相关实验室指标(WBC、CRP、ESR、ALT、ALB、Na+)、总热程时间及有无发生冠状动脉损害(CAL)。冠状动脉病变诊断:正常冠脉内径 3 岁以下<2.5 mm,3～9 岁<3 mm,9～14 岁<3.5 mm；冠脉扩张为大于以上正常值但小于 4 mm,4～8 mm为冠脉瘤,大于 8 mm 为巨大冠脉瘤[5]。

2结果

2.12005—2014年川崎病住院患儿总体特征分析10年间入住安徽省立医院儿内科的428例川崎病患儿中，年龄6月～13岁，年龄分布如下：<1岁患儿92例(21.50%)；1～5岁患儿291 例(67.99%)；>5岁患儿43例(10.10%)。男女性别比为1.8∶1(男275例，女153例)。10年间平均住院人数为每年(42.30±10.21)例，其中2005年住院患儿最少24例，最多2012年住院患儿达58例。入院季节分布以春夏季节最多，5月份达13.10%，而冬季最少(10月、12月分别仅6.07%)。见图1～3。

图12005—2014川崎病住院患儿图22005—2014川崎病患儿图32005—2014川崎病

人数分布月份分布患儿年龄分布

2.2前后5年发病人数、年龄、性别、季节的比较2005—2009年住院患儿人数为195例，2010—2014年住院患儿达233例；前5年患儿男女性别比为(男134例，女61例)2.2∶1，后5年该比例达1.6∶1(男143例，女90例)，两者统计学分析无差异(P>0.05)；患儿平均年龄有减小趋势，2010—2014年间川崎病住院患儿平均年龄(24.34±21.35)月，明显小于2005—2009年患儿平均年龄(29.68±19.17)月，P<0.05；入院时间的季节分布仍以春夏季节为多，2005—2009年春夏季节入院患儿共103例，占该5年川崎病住院患儿的52.82%，而2010—2014年间春夏季节入院患儿共116例，占该5年川崎病住院患儿的59.49%。见图4、5。

图4　前后5年住院患儿时间分布比较

图5　前后5年住院患儿年龄分布比较

2.3 2005—2014年川崎病住院患儿实验室指标分析428例患儿中369例入院时白细胞总数增高，占86.21%，平均WBC 15.58×109·L-1，WBC升高组与WBC正常组患儿冠状动脉损伤发生率无统计学差异(χ2=2.11，P>0.05)；93.46%患儿入院时CRP增高，平均CRP 87.78 mg·L-1，与CRP正常组患儿冠状动脉损伤发生率无统计学差异(χ2=1.34，P>0.05)；416例(97.20%)患儿入院时血沉明显增快，平均血沉75.60 mm·h-1，与ESR正

常组患儿冠状动脉损伤发生率无统计学差异(χ2=0.94，P>0.05)，但经治疗体温正常后复查血沉，仍有62例患儿血沉无下降或反而继续升高，与治疗后体温正常时血沉下降的患儿冠状动脉损伤发生率相比呈现明显的统计学差异(χ2=295.32，P<0.05)；428例患儿有328例(76.64%)患儿白蛋白水平下降，平均浓度31.06 g·L-1，与白蛋白正常组患儿冠状动脉损伤发生率有统计学差异(χ2=4.82，P<0.05)；40.1%的患儿出现低钠血症，与有无冠状动脉损伤没有特殊性(χ2=1.63，P>0.05)；入院时110例(25.70%)患儿谷丙转氨酶升高，与谷丙转氨酶正常患儿的冠状动脉损伤及不完全川崎病的诊断相比无统计学差异(χ2=1.89，P>0.05；χ2=0.34，P>0.05)。

2.4前后5年住院患儿疾病特征的比较2005—2009年IKD患儿31例，占该5年川崎病总住院患儿的15.90%，而近5年(2010—2014)IKD患儿55例，比例达23.61%，较前5年明显上升且两者相比有统计学差异(χ2=3.93，P<0.05)； 前后5年间冠状动脉损害的患儿人数分别为23例(其中2006年1例冠状动脉瘤形成)与31例，各占11.79%和13.30%，经统计学分析无差异(χ2=0.22，P>0.05)。2005—2009年195例患儿中出现IVIG抵抗的17例(8.72%)，与2010—2014年233例患儿中29例(14.87%)出现IVIG抵抗相比并无统计学差异(χ2=1.54，P>0.05)；前后5年患儿总热程比较发现，近5年的患儿总热程(6.77±1.61)d，与前五年总热程(8.34±2.14)d相比，明显缩短(t=6.62，P<0.01)。见表1。

表1　2005—2014川崎病住院患儿疾病特征及总热程比较

3讨论

川崎病是一种累及中等大小动脉并发急性炎症性血管炎的免疫性疾病，1967年在日本首次报道，多见于6个月～5岁的儿童，发病率有逐年增高趋势[6]，但其病因及具体发病机制尚未完全明确。在中国，川崎病的发病率有明显的地域性差异，2000—2004年间北京患儿川崎病发病率达(41～55)/105，2003—2007年上海发病率为37～53/105[7-9]。大约有15%～25%未经治疗的儿童最终发展为冠状动脉损害，使其成为儿童获得性心脏病最常见病因[10]。

本文回顾性分析了2005—2014年10年间在我科住院的428例川崎病患儿，约90%的患儿为5岁以下，男女性别比大约为1.8∶1，春夏季节入院人数为多。在我国，春夏季节为呼吸道及消化道感染性疾病多发时间，而5岁以下患儿免疫系统尚未完全发育成熟，易被一种或多种感染源诱发激活体内免疫系统，引起全身大中血管的免疫性损伤，可能成为该年龄段该季节高发的原因之一。冬季的川崎病患儿住院人数明显减少(约20%)，与文献报道不一致[11]，考虑为样本量不够大，在以后的调查研究中应该形成多中心研究。

本分析显示10年间入院时86.21%的患儿外周血白细胞数增高，97.20%的患儿血沉明显增快，93.46%的患儿CRP明显增高，这三项指标是反映细菌感染和炎症反应的指标，提示川崎病的急性期可能与细菌感染有一定的关系；值得注意的是，患儿经治疗体温正常后复查血沉，62例(14.90%)的患儿血沉未有下降或反而继续上升，与复查血沉有下降患儿(85.10%)相比，并发冠状动脉损害的患儿明显增多，提示治疗前后复查患儿血沉有助于判断冠状动脉损害发生的可能性。

428例患儿有76.64%出现血白蛋白降低，和白蛋白正常患儿的冠状动脉损害发生率相比，两者有统计学差异。白蛋白是细胞外抗氧化剂，在炎症状态下可迅速被氧化降解[12]，提示白蛋白的下降可能与炎症反应相关。动物实验表明，白蛋白分解代谢最为活跃的组织是通透性增加或不连续的毛细血管[13]，川崎病多累及中等大小动脉血管如冠状动脉损害后存在血管内皮细胞功能障碍，故可导致白蛋白分解代谢加速致低蛋白血症。40.10%的患儿入院时血钠水平下降，考虑与高热、摄入减少有关，也有报道低钠血症与细菌感染导致的抗利尿激素分泌异常有关[14-16]。25.70%的患儿血谷丙转氨酶升高，比较谷丙转氨酶正常和升高的川崎病患儿的冠状动脉损害、IKD的发生率，均无统计学意义，与国内有的报道不完全一致[17]，考虑本研究为回顾性复习病例资料，化验指标的采集时间不一致，得到的结果有一定偏倚。

本分析中，我们还比较了2005—2009年与2010—2014年前后5年的患儿临床病例特征变化。2010—2014年川崎病住院患儿的人数、男女性别比例以及入院时间(季节)与2005—2009 的5年间相比没有差异，但住院患儿的平均年龄有减小化趋势，且近5年诊断的不完全川崎病例数明显多于前5年的例数，推测一是可能与近年来空气污染严重，诱发的呼吸道感染增多，加上抗生素的广泛使用，耐药菌的出现，导致感染不易治愈，激活体内异常的免疫应答有关；二是人们生活水平及素质的提高，对婴幼儿的关注度提高，能及时送医就诊。同时临床儿科医师不断的对川崎病的深入了解和总结认识，诊断该病的敏感性增强。国外学者分析指出IKD的诊断延迟是CAL甚至大范围动脉瘤高发生率的主要原因之一[18-19]，故及时诊断IKD意义重大。近有学者报道[20]外周血嗜酸粒细胞增多可能为IKD的提示性指标，提示儿科医师对于发热≥5 d、未找到感染部位，抗生素治疗效果不理想的患儿，若其外周血嗜酸粒细胞增多，则要高度怀疑不完全川崎病。2010—2014年间虽然IKD的例数增多，但总热程明显缩短， 31例(13.30%)患儿并发CAL，较前5年(23例，占11.79%)并未增多(P>0.05)，这与不完全川崎病的及时诊断及IVIG的适时治疗密切相关，因此及早诊断IKD，及时治疗，可以减少患儿痛苦及并发症的发生，减轻家属的经济负担和心理压力。

本分析结果显示10年中，川崎病患儿的IVIG抵抗现象一直存在，其中2005—2009年间195例患儿中IVIG抵抗17例，占8.72%，2010—2014年间233例患儿IVIG抵抗29例，占14.87%，该水平与近年国内外报道相近[21-24]，虽未达到统计学差异，但有上升趋势，这一现象原因不明，国内外学者长期以来也一直未找到足够的证据证明患儿的临床表现及实验室检查与IVIG抵抗的相关性[25-28]。有学者分析得出C-反应蛋白升高是冠状动脉损害的高危因素之一[29]，另有学者最近通过回顾性分析895例川崎病患儿病程特点发现IVIG抵抗是冠状动脉损害的高危因素之一，因此需引起医生的高度重视、应积极探索综合的预测体系或独立的预测指标，并通过二元Logistic回归分析综合评估，找到广为接受的评分标准。

综上，近年来小婴儿、不完全川崎病有增多趋势，低蛋白血症、体温正常后复查血沉仍未下降是冠状动脉损害的高危因素，且IVIG抵抗有上升趋势，这些应引起临床医师的高度重视。本研究仍存有不足之处：(1)统计428例患儿为复习病案资料，患儿外周血相关指标的采集和检验时间不统一，可能对结果产生偏倚；(2)冠状动脉的损害完全依赖于超声心动图的检查，受不同检验医生技术的影响，可能影响结果的准确性。

参考文献：

[1]Uehara R,Belay ED.Epidemiology of Kawasaki disease in Asia,Europe,and the United States[J].J Epidemiol,2012,22:79-85.

[2]Burns JC,Newburger JW.Genetics insights into the pathogenesis of Kawasaki disease[J].Circ Cardiovasc Genet,2012,5:277-278.

[3] Lee KY,Rhim JW,Kang JH.Kawasaki disease:laboratory findings and an immunopathogenesis on the premise of a “protein homeostasis system” [J].Yonsei Med J,2012，53:262-275.

[4]Japanese Circulation Society Joint Working Group.Guidelines for diagnosis and management of cardiovascular sequelae in Kawaski disease(JSC 2008)-digest version [J].Circ J,2010,74(9):1989-2020.

[5]胡亚美，江载芳.诸福棠实用儿科学[M].7 版.北京：人民卫生出版社，2012:701.

[6]Makino N,Nakamura Y,Yashiro M,et al.Descriptive epidemiology of Kawasaki disease in Japan,2011-2012:from the results of the 22nd nationwide survey [J].J Epidemiol,2015,25(3):239-245.

[7]Zhang X,Zhang Z,Liu S,et al.Epidemiologic survey of Kawasaki disease in Jilin from 1999 through 2008[J].Pediatr Cardiol,2012，23：272-279.

[8]Du ZD,Zhao D,Du J,et al.Beijing Kawasaki Research Group.Epidemiologic study on Kawasaki disease in Beijing from 2000 through 2004[J].Pediatr Infect Dis J,2007，26:449-451.

[9]Ma XJ,Yu CY,Huang M,et al.Shanghai Kawasaki Research Group.Epidemiologic features of Kawasaki disease in Shanghai from 2003 through 2007[J].Chin Med J (Engl),2010,123:2629-2631.

[10] Dimitriades VR， Brown AG，Gedalia A.Kawasaki disease:pathophysiology,clinical manifestations and management [J].Curr Rheumatol Rep,2014,16(6):423.

[11] Bums JC,Herzog L,Fabri O,et al.Seasonality of Kawasaki disease:a global perspective [J].Plos One,2013,8(9):e74529.

[12] Soeters PB.Rationale for albumin infusions [J]．Curr Opin Clin Nutr Metab Care，2009，12(3):258-264．

[13] Trow AV，Rozanski EA，Delaforcade AM，et al.Evaluation of use of human albumin in critically ill dogs:73 cases ( 2003-2006) [J]．J Am Vet Med Assoc,2008,15,233(4):607-612．

[14] Lim GW,Lee M,Kim HS,et al.Hyponatremia and syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion in kawasaki disease[J].Korean Circulation Journal ,2010,40(10):507-513.

[15] Kil HR.Kawasaki disease and hyponatremia[J].Korean Circulation Journal,2010,40(10):489-490.

[16] 付培培，杜忠东，潘岳松.2002-2010年北京儿童医院川崎病住院患儿临床分析[J].实用儿科临床杂志,2012,27(9)：661-664.

[17] Sittiwangkul R,Pongprot Y,Silvilairat S,et al.Clinical spectrum of incomplete Kawasaki disease in Thailand[J].Paediatrics and International Child Health,2013,33(3):176-180.

[18] Sudo D,Monobe Y,Yashiro M,et al.Coronary artery lesions of incomplete Kawasaki disease:a nationwide survey in Japan[J].European Journal of Pediatrics,2012,171(4):651-656.

[19] Oner T,Yilmazer MM,Guven B,et al.An observational study on peripheral blood eosinophilia in incomplete Kawasaki disease[J].Anatolian Journal of Cardiology,2012,12(2):160-164.

[20] Cho KH,Kang SJ.Clinically useful predictors of resistance to intravenous immunoglobin and prognosis of coronary artery lesions in patients with incomplete Kawasaki disease [J].Korean Circ J,2014,44(5):328-335.

[21] Yanagimoto KI,Nomura Y,Masuda K,et al.Immunoglobulin G values before treatnebt are correlated with the responsiveness to initial intravenous immunoglobulin therapy for Kawasaki disease [J].Int Arch Allergy Immunol,2014,164(2):83-88.

[22] 闫辉，万宏，杜军保，等.静脉注射丙种球蛋白无反应性川崎病的危险因素及预测分析[J].实用儿科临床杂志，2012,27(21)：1637-1640.

[23] 钱秦明.6月龄以下川崎病临床特点[J].实用医学杂志，2013,29(10)：1706-1707.

[24] Nomura Y,Arata M,Masuda K,et al.Kawasaki disease patients with six principal symptoms have a high risk of being a non-responder[J].Pediatrics International:Official Journal of the Japan Pediatric Society,2012,54(1):14-18.

[25] Sleeper LA,Minich LL,McCrindle BM,et al.Evaluation of Kawasaki disease risk-scoring systems for intravenous immunoglobulin resistance[J].The Journal of Pediatrics,2011,158(5):831-835.

[26] Fury W,Tremoulet AH,Watson VE,et al.Transcript abundance patterns in Kawasaki disease patients with intravenous immunoglobulin resistance[J].Human Immunology,2010,71(9):865-873.

[27] Kuo HC,Liang CD,Wang CL,et al.Serum albumin level predicts initial intravenous immunoglobulin treatment failure in Kawasaki disease[J].Acta Paediatrica,2010,99(10):1578-1583.

[28] 徐梅英，潘家华，李晓红,等.儿童川崎病冠脉损伤的危险因素分析[J].安徽医药，2014，18(6)：1109-1110.

[29] 邓永超，王勋，唐喜春,等.儿童川崎病并发冠状动脉损害的危险因素分析[J].中国当代儿科杂志,2015,17(9)：927-931.

The analysis of 428 cases with Kawasaki disease in the 10 years of 2005—2014

WANG Shu-shu,PAN Jia-hua

(DepartmentofAnhuiProvincialHospitalAffiliatedtoAnhuiMedicalUniversity,Hefei230001,China)

Abstract:ObjectiveAnalyze and summarize population characteristics and clinical features of 428 cases of children with Kawasaki disease hospitalized in pediatrics department in Anhui Provincial hospital in the 10 years of 2005—2014. MethodsA retrospective review of age,gender,admission time,duration characteristics (clinical,laboratory parameters,IVIG therapy ) and the incidence of coronary artery lesions of purpose population was conducted. Graphpad software and spss 16.0 were used for statistical analysis. ResultsThe age ranged from six months to 13 years,with 291 cases (67.99%) of 1～5 year-old children dominated in the 428 patients in pediatrics department in Anhui Provincial Hospital in the years of 2005—2014. The ratio of male to female was 1.8∶1 (male 275 cases,female 153 cases). The average number of hospitalizations was (42.30 ± 10.21) cases/year,with the most seasons of admission in spring and summer，the average age was 30 months. Cases of incomplete Kawasaki disease was significantly increased (χ2 =3.93,P<0.05) during 2010—2014. Laboratory parameters:The incidence rates of 86.21%,93.46%,97.20%,25.70%,76.64%,40.19% happened in the 428 children with elevated WBC,increased CRP,faster ESR,rised Alt,low level of ALB and decreased Na+ separately. The children who has increased leukocyte,increased CRP,faster ESR,increased alanine aminotransferase,and reduced Na+ showed no significant differences in theoccurrence of coronary artery lesions while hypoproteinemia,increasing or failed-to-decline erythrocyte sedimentation rate after treatment when temperature is normal showed significantly higher incidence of coronary artery lesions. In the years of 2010—2014,IVIG resistance was occurred in 14.87% patients and the occurrence of coronary artery lesions was 13.30%,which is not significantly increased compared with the years of 2005—2009. In the years of 2010—2014,55 cases were diagnosed as IKD,accounting for 23.61%,overtaking the number of 31 cases in the previous five years,with a growing trend (P <0.05). However,the total thermal process lasted (6.77±1.61) days,which became shorter compared with the previous five years (t = 6.62,P <0.05).Conclusion In recent years patients with younger age as well as diagnosis of incomplete Kawasaki disease displayed a growing trend. In addition,the hypoproteinemia,the index that ESR failed to decline when body temperature decreased to normal after IVIG treatment indicated the risk factors for coronary artery lesions. The total thermal process became significantly shorter and the incidence of coronary artery lesions were not significantly increased due to the timely IVIG therapy.IVIG resistance phenomenon lasted,which should be paid more attention.

Key words:Kawasaki disease;high dose gammaglobulin;coronary artery lesions;incomplete Kawasaki disease

(收稿日期：2015-10-11，修回日期:2015-12-26)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.03.018

通信作者：潘家华，男，主任医师，硕士生导师，研究方向：小儿呼吸系统与感染性疾病，E-mail：panjiahua1960@163.com