复方甘草酸苷在卵巢癌患者术后辅助化疗效果的临床研究

黄　平，郭　亮，裴新伟，姚海荣，程建新(.河北省沧州市中心医院妇一科，河北 沧州 06000;2.河北医科大学第四医院妇科，河北 石家庄 0500)



·论著·

复方甘草酸苷在卵巢癌患者术后辅助化疗效果的临床研究

黄平1，郭亮1，裴新伟1，姚海荣1，程建新2*(1.河北省沧州市中心医院妇一科，河北 沧州 061000;2.河北医科大学第四医院妇科，河北 石家庄 050011)

[摘要]目的探讨甘草酸在妇科晚期恶性卵巢癌患者术后化疗过程中减少不良反应、改善临床症状及保护肝功能的作用。方法选择卵巢癌患者60例，随机分为观察组和对照组各30例，均采用紫杉醇、卡铂化疗方案：紫杉醇60～90 mg/m2,第1、8、15天;卡铂(AUC=5),第1天。观察组于化疗日起给予复方甘草酸苷注射液60 mL加入10%葡萄糖溶液250 mL中静脉滴注，1次/d，连续10 d，之后改服用复方甘草酸苷片150 mg/次，3次/d至下一疗程开始。观察患者化疗前及化疗4周期白细胞、临床症状、肝功能、T淋巴细胞及病情预后变化。结果观察组与对照组在白细胞降低发生率、化疗后临床症状变化发生率、纠正肝功能异常以及CD3+、 CD4+、 CD8+、 CD4+/CD8+变化方面差异均有统计学意义(P<0.05)。结论复方甘草酸苷能使卵巢癌患者化疗期间不良反应、临床症状及免疫抑制得以明显改善，能有效纠正卵巢癌患者化疗期间出现的肝功能异常,对肿瘤预后无影响。

[关键词]卵巢肿瘤；甘草酸；放化疗，辅助

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.03.007

复方甘草酸苷是从甘草中提取的一种含2%甘氨酸、0.2%甘草酸苷、0.1%盐酸半胱氨酸的复合物。卵巢癌患者化疗期间会出现一系列不良反应而影响化疗的正常进行。本研究通过探索妇科肿瘤患者化疗期间辅以复方甘草酸苷后与对照组免疫指标、肝功能、疗效评价、不良反应(主要为白细胞下降)及临床症状的变化规律，从而达到辅助临床工作的目的，现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料选择2013年6月—2014年9月在河北省沧州市中心医院接受治疗的卵巢癌患者60例，均经手术治疗和病理学确诊，随机分为观察组和对照组各30例。观察组年龄33～79岁，平均(53±18)岁；对照组年龄35～76岁，平均(54±15)岁。2组年龄差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2纳入与排除标准纳入标准：①卵巢癌无化疗禁忌证的患者；②无心、肺、肝、肾疾病的患者；③无造血系统及神经系统疾病的患者。排除标准：①化疗期间有输血的患者；②化疗期间有感染的患者；③化疗前有发热的患者。

1.3方法2组均采用紫杉醇、卡铂化疗方案：紫杉醇60～90 mg/m2,第1、8、15天；卡铂(AUC=5)第1天。观察组于化疗日起同步开始给予复方甘草酸苷注射液60 mL加入10%葡萄糖溶液250 mL中静脉滴注，1次/d，连续10 d，之后改服用复方甘草酸苷片150 mg/次，3次/d至下一疗程。分别记录化疗前及化疗4周期2组患者T细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+)、 白细胞、临床症状、肝功能及预后的变化。所有患者每周查血常规2次、肝肾功能1次，当白细胞≤2.5×109/L时给予重组人粒细胞集落刺激因子150 μg皮下注射，并于24 h后复查血常规，Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制应用抗生素预防感染。4个疗程后评价疗效：化疗不良反应、临床症状、肝功能、免疫指标及预后。

1.4肿瘤判定标准2013年卵巢癌国际妇产科联合会新分期 Ⅰ期 肿瘤局限于卵巢或输卵管；Ⅱ期肿瘤累及一侧或双侧卵巢或输卵管并有盆腔扩散或原发性腹膜癌；Ⅲ期肿瘤累及单侧或双侧卵巢、输卵管或原发性腹膜癌，伴有细胞学或组织学证实的盆腔外腹膜转移或证实存在腹膜后淋巴结转移；Ⅳ期超出腹膜外的远处转移。

1.5疗效评价肿瘤客观疗效评定参照WHO实体瘤疗效评价统一标准。不良反应根据WHO抗癌药物急性及亚急性不良反应标准(主要为白细胞减少)：0度为≤1.25正常值上限；Ⅰ度为1.26～2.5正常值上限；Ⅱ度为2.6～5正常值上限；Ⅲ度为5.1～10正常值上限；Ⅳ度为>10正常值上限。临床症状：记录化疗前及化疗后临床症状情况。免疫功能：T细胞亚群水平标准(美国BD流式细胞仪结果参照标准)。肝功能：有效，检测值完全正常；部分有效，检测值降低但未正常；稳定，检测值无变化；无效，检测值升高。

1.6统计学方法应用PEMS 3.1 统计软件包进行数据处理。计量资料比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.12组化疗效果比较观察组化疗效果明显优于照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.22组临床症状比较化疗4周期后观察组呕吐、纳差、乏力、肝区痛和腹胀症状发生率明显少于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.32组化疗前后T淋巴细胞变化2组化疗前CD3+、 CD4+、CD8+和 CD4+/CD8+差异均无统计学意义(P>0.05)。化疗后对照组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+较化疗前明显降低(P<0.05)，CD8+较化疗前明显升高(P<0.05)；观察组CD8+较化疗前降低(P<0.05)，CD4+/CD8+明显升高(P<0.05)；化疗后2组以上指标差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.42组肝功能改善比较化疗4周期后观察组肝功能指标ALT、AST改善明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

2.52组化疗不良反应比较观察组白细胞降低发生率较对照组明显减少，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表1　2组治疗后4个周期疗效比较

表2　2组化疗后临床症状改善比较

表32组治疗前后T淋巴细胞变化

Table 3The changes of therapeutic T lymphocyte subsets before and after 4 cycles of chemotherapy

组别CD3+(%)化疗前化疗后CD4+(%)化疗前化疗后CD8+(%)化疗前化疗后CD4+/CD8+化疗前化疗后观察组56.43±3.7557.07±3.8535.60±3.5036.67±3.6029.83±3.0226.60±3.90*1.19±0.031.52±0.13*对照组56.60±3.8551.03±3.60*36.33±3.2032.01±2.70*30.10±2.7735.57±3.82*1.18±0.020.92±0.09*t0.1736.2760.8415.6720.2418.9991.51920.785P0.8630.0000.4030.0000.8110.0000.1340.000

*P<0.05与化疗前比较(配对t检验)

表4　2组化疗后肝功能改善比较

表5　2组化疗后白细胞下降率比较

3讨论

复方甘草酸苷为抗炎药、细胞保护药，甘草酸苷主要用于亚急性肝功能衰竭的治疗[1]，后来陆续发现其具有抗病毒、抗溃疡、抗氧化、解毒、抗肿瘤等作用[2]。随着病毒学、肿瘤免疫学、细胞免疫及分子生物学的发展，认为甘草酸对免疫调节的影响比较复杂。

3.1甘草酸苷免疫调节作用由于化疗药物有致淋巴细胞减少的不良反应，同时大多数化疗药物通过诱导凋亡杀死靶细胞，凋亡的肿瘤细胞是免疫耐受原，因此化疗后机体免疫功能低下。然而化疗导致淋巴细胞减少的同时，机体可通过免疫系统重建，使淋巴细胞出现自稳性增生，诱导记忆样表型T细胞出现，且免疫应答反应能够被化疗药物诱导的调亡肿瘤细胞有效诱发，使抗肿瘤免疫性增加，并对免疫治疗起协同作用[3-6]。本研究结果显示对照组中具有识别肿瘤细胞的CD3+T淋巴细胞亚群和辅助T淋巴细胞亚群CD4+明显降低，抑制性T淋巴细胞亚群CD8+明显升高，CD4+/CD8+明显下降；而观察组CD3+、CD4+没有下降且小幅升高，CD8+下降，CD4+/CD8+升高。显示甘草酸的应用加强了化疗药物对妇科晚期卵巢癌患者免疫抑制状态调节[7]。

3.2甘草酸苷保护肝功能作用卵巢癌患者为消耗性疾病，加上大型手术的创伤，肝功能较易受到不同程度的影响。改善化疗药物性肝损害对于需要长期多次化疗的妇科晚期卵巢癌患者具有重要的临床意义。动物实验表明，甘草甜素具有促进肝细胞再生作用，同时可使肝脏纤维细胞的增生受到抑制，降低肝硬化的发生率[8]。甘草酸苷通过作用于激素受体，影响离子通道(即抑制钙离子内流)，激活或抑制酶的活性，调节胆碱能神经的兴奋性和物质代谢，具

有肾上皮质激素样作用，有明显的抗炎、减轻病理免疫反应作用[9-10]。资料显示其能抑制多种炎症介质释放及具有膜稳定、抗炎、调节胆红素代谢、保护肝细胞膜、抗肝纤维化等作用。其中18a-甘草酸亲脂性好，能有效保护D-氨基半乳糖诱导的大鼠急性肝损伤[11-13]。本研究中观察组肝功能异常发生率明显低于对照组，对ALT和AST改善有效和部分有效率均高于对照组。这与其他相关研究结果相一致[14]。

3.3化疗不良反应及临床症状方面手术后抗肿瘤药物致使患者出现全身不良反应，使机体免疫功能下降，从而不利于抗癌治疗的系统性。近年来有研究发现，小鼠免疫系统腹膜内使用甘草酸后白细胞总数增加了5倍。α-酯酶阳性细胞和骨髓细胞在应用甘草酸后也相应增加，甘草酸与抗原作用可使脾内特异性抗体滴度和空斑形成细胞增加，显著抑制迟发型超敏反应[3，10]。 本研究观察组白细胞下降率明显低于对照组，临床症状改善也明显优于对照组，充分显示了甘草酸苷对卵巢癌化疗不良反应具有保护作用。

综上所述，本研究观察组不良反应、化疗临床症状即肝功能损害发生率及淋巴T细胞较对照组明显改善。说明复方甘草酸苷能改善卵巢癌患者化疗期间免疫抑制，并使不良反应得以明显改善，能保证化疗顺利完成，有望成为卵巢肿瘤患者化疗期间常规辅助化疗用药。

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(本文编辑：刘斯静)

Clinical study of effects of compound glycyrrhizin on postoperative adjuvant chemotherapy in ovarian cancer patients

HUANG Ping1， GUO Liang1， PEI Xin-wei1， YAO Hai-rong1， CHENG Jian-xin2*

(1.Depatment of Gynaecology and Obstetric, the Central Hospital of Cangzhou City, Hebei Province,Cangzhou 061001, China; 2.Depatment of Gynaecology and Obstetric, the Fourth Hospital of Hebei University, Shijiazhuang 050011, China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the effects of glycyrrhizic acid in reducing the side effects, improving clinical symptoms and protecting liver function in the patients with gynecologic malignant ovarian cancer after chemotherapy. MethodsA total of 60 cases of patients with ovarian cancer were randomly divided into 2 groups: the observation group(n=30 )and the control group(n=30 ). The paclitaxel (Toxal 160-90 mg/m2,Day 1, 8, 15) and carboplatin(Carbo [AUC=5], Day 1) were used in two groups. The changes of clinical indexes in two groups were studied after 4 cycles of chemotherapy. The treatment group was given with compound glycyrrhizin injection(60 mL in 10% glucose solution 250 mL intravenous infusion, one time per day for 10 consecutive days), then taking compound glycyrrhizin tablet(150 mg one time, 3 times one day). The changes of leukocytes, clinical symptoms, liver function, CD3+ , CD4+, CD8+, CD4+/CD8+ and prognosis in patients before and after 4 cycles of chemotherapy were monitored. ResultsThere were significant differences in the incidence of leukopenia, improving the abnormal liver function,the clinical symptoms and changes of CD3+ , CD4+, CD8+ , CD4+/CD8+ between two groups(P<0.05). ConclusionCompound glycyrrhizin can improve the side reaction, liver function, clinical symptoms and immunosuppression in ovarian cancer patients during chemotherapy. However, it has no effect on tumor prognosis.

[Key words]ovarian neoplasms； glycyrrhizic acid；chemoradiotherapy, adjuvant

[中图分类号]R737.31

[文献标志码]A

[文章编号]1007-3205(2016)03-0272-04

[作者简介]黄平(1978-)，女，河北沧州人，河北省沧州市中心医院主治医师，医学硕士，从事妇科疾病诊治研究。*通讯作者。E-mail：15103172736@139.com

[收稿日期]2015-02-02；[修回日期]2015-03-08