重症急性胰腺炎肝损伤的研究进展

邢志祥 沈世强

·综 述·

重症急性胰腺炎肝损伤的研究进展

邢志祥 沈世强

重症急性胰腺炎(severeacute pancreatitis,SAP)是临床常见的急腹症，具有发病急、病情重、进展快等特点。常常引起胰外器官损伤，肝脏是主要受损器官之一，其损害的不断加重可导致胰腺炎病情恶化，甚至导致全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)和多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)。肝损伤后主要通过影响毒素代谢、释放大量炎症介质等途径进一步加重全身炎症反应，增加病死率。目前对重症急性胰腺炎肝损伤的发病机制尚无统一确切结论，开展对Kupffer细胞、细胞因子、氧化应激对SAP肝损伤的相关细胞信号调控机制研究，既能发现相应的干预靶点，还能为临床治疗提供新思路。文中就重症急性胰腺炎并发肝损伤的病因及发病机制作一综述。

重症急性胰腺炎； 肝损伤； 细胞因子； 全身炎症反应综合征

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)为胰酶异常激活后对胰腺及其周围脏器产生自身消化作用而引起的炎症性疾病。按临床特点分为轻型急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)和重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)。轻型病情轻，易于治疗，重症病情危险，治疗棘手，病死率20%～30%[1]。SAP是消化酶和坏死组织液通过血液循环、淋巴管途径，输送到全身，引起多器官损害，以胰腺出血、坏死为主要特征，常并发肝、肺、肾、肠道等器官损伤及全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)[2]。SIRS与体内单核巨噬细胞、中性粒细胞等炎症细胞的过度激活密切相关，是SAP发生多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)进而演变为多器官衰竭的重要病理生理基础。

虽然肝脏具有丰富的血供和极强的代偿功能，但是相比其他的胰腺外脏器，在SAP时肝损伤出现时间最早且发生率最高，常于SAP发病24 h内出现，这首先是因为肝脏毗邻胰腺，发生SAP时炎症因子能通过肝十二指肠韧带和Glisson鞘扩散至肝脏[3]。其次，肝脏是胰腺血液回流的第一站，又是多种细胞因子的灭活场所，在SAP病程发展过程中产生的胰酶、炎性细胞因子和内毒素等通过静脉血流进入肝脏，使肝脏成为SAP的第一道防线。肝脏本身的解剖结构也注定了肝损伤不可避免。正是由于肝脏血供丰富，所以其受损伤的概率高，是胰外累及的最主要的脏器之一，其损伤除受失控性炎症反应影响外，机体免疫功能紊乱可能也是导致SAP肝损伤的主要原因之一[4]。肝损伤作为预测SAP严重程度Ranson评分系统和急性生理学及慢性健康状况Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation,APACHE-Ⅱ)系统的独立指标，其严重程度直接影响疾病的发展与预后。一方面，严重的肝功能损伤(肝衰竭)是导致SAP病人死亡的直接原因之一，另一方面，肝实质细胞损伤导致肝脏对SAP产生的炎症介质及细胞因子的解毒和清除作用明显下降，各种致病因子更易透过肝脏屏障而进入体循环，损伤全身其他组织器官，促使SAP病情恶化[5-6]。近年的一些研究表明，肝脏作为这个复杂的炎症信号网络中的关键一环，介导了SAP引发的全身多器官功能障碍[7]。肝损害程度与胰腺炎程度密切相关，并影响其病程及预后。

近年来，SAP综合治疗技术虽然不断的提高，但其治疗效果和预后仍然不理想。SAP主要死因包括休克、呼吸衰竭以及肝衰竭，其中并发肝损伤发生率达88．9%[8]。SAP并发肝损伤的发病机制复杂，防治困难，本文就其病因及发病机制作一综述。

一、SAP肝损伤的病因学

近年来急性胰腺炎病人呈逐年递增的趋势，这与胆石症、大量饮酒、高脂饮食的增加关系甚密。SAP导致肝损伤与很多因素有关。最早提出的是“共同通道受阻”学说。胰腺、胆囊和肝脏的位置关系为SAP肝损伤提供了解剖学基础，胰管与胆总管末端汇合成胆胰壶腹，共同开口于十二指肠大乳头，若胆道口壶腹梗阻，胆汁逆流入胰管则易引起急性胰腺炎，这是临床上急性胰腺炎的最常见诱因。同时，胰腺水肿挤压造成胆道梗阻，引起胆管内压力升高，另胆道感染会进一步升高胆管内压力，胆红素、胆汁酸排出障碍，导致肝内胆红素淤积，其毒性可侵蚀肝脏细胞，使其出现代谢紊乱，甚者变性、坏死。在AP病情加重过程中，大量蛋白酶、脂肪酶及各种炎症因子通过门静脉系统进入肝脏。一方面Kupffer细胞和网状内皮系统加重肝损害；另一方面，各种损伤因子通过丰富的肝血流进入体循环到全身其他各个脏器导致瀑布连锁效应引发SIRS[9]。 SAP时周围血管中血管活性多肽类物质浓度升高，使肝内血管扩张、肝窦充血、血流减慢，肝细胞缺血、缺氧所致线粒体ATP合成障碍导致肝损害[10]；肠道黏膜通透性增加，菌群紊乱，肠道细菌和内毒素经过肠黏膜屏障进入血液循环系统，肝脏在清除内毒素时易诱发肝损伤。Zhang等[11]动物模型研究发现，AP时肝脏外观轻度肿胀，表面有边界不清的局灶灰色斑块形成；光学显微镜下可见散在分布的局灶肝细胞变性坏死、凋亡小体聚集、脂质小滴增多增大、线粒体形态改变以及小静脉内血栓形成等。

二、SAP肝损伤相关物质

1.胰酶的作用 胰酶的作用在SAP的发病中是最直接的因素。研究显示，各种胰酶的活性在SAP时明显增加且与疾病的严重程度呈显著相关。激活的胰腺消化酶最先侵犯的器官是肝脏。SAP时炎症胰腺组织释放大量蛋白酶，如胰蛋白酶、弹性蛋白酶、脂肪酶、细胞色素P450、溶血卵磷脂等，经过门静脉入肝导致肝功能异常。大量研究表明胰弹性蛋白酶能诱导Kupffer细胞产生肿瘤坏死因子α(TNF-α)。体外实验表明胰弹性蛋白酶能诱导肝Kupffer细胞而非肝细胞产生TNF-α，氯化钆能显著减少胰弹性蛋白酶诱导的TNF-α的产生，同时Kupffer细胞TNF-α mRNA的表达和NF-κB活性明显降低[12]。体内实验中，抑制Kupffer细胞能减少胰弹性蛋白酶诱导的TNF-α的产生，降低转氨酶活性，减少肝坏死[13]。此外，胰弹性蛋白酶不仅可上调Kupffer细胞TNF-α的表达，还能诱导Fas和FasL的高表达[14]。

2.肝内Kupffer细胞 Kupffer细胞定居于肝窦内，是人体组织中最大的巨噬细胞群，约占固有巨噬细胞总数的80%～90%，占肝脏细胞总数的15%，占肝窦细胞总数的30%[15]，在正常生理状态下，Kupffer细胞具有吞噬外源性物质、分泌炎性因子、参与免疫调节与监视等功能，并且在肝细胞受损和修复中扮演重要角色[16]。发生SAP时，胰腺释放的炎症介质进入肝脏后，在肝脏内活化Kupffer细胞，使Kupffer细胞释放一系列免疫调节和炎症因子，包括白细胞介素(IL-1、IL-6)、转化生长因子β(transforming growth factor β)、interferon-γ、TNF-α等，其中IL-6、TNF-α在组织炎症损伤中起重要作用，促进其他细胞因子释放，继而引起链式炎症反应。巨噬细胞的活化还可促进TNF-α和IL-6的mRNA增多、增加血清中ALT等造成肝损伤[17]。TNF-α是Kupffer细胞激活后的主要来源，正常生理状态下，对于维持内环境的稳定和组织的更新，免疫系统的发育和调节起到重要作用。但是大量的TNF-α的合成直接导致肝细胞肿胀，肝血窦微循环障碍，反过来又可激发Kupffer细胞产生氧自由基，从而引起肝细胞的大量坏死。TNF-α可促进肝细胞凋亡和坏死，促进急性期反应蛋白的生成，增强中性粒细胞与血管内皮细胞的黏附作用，甚至影响血管活性物质的基因表达，增加血管通透性，从而对胰腺和肝脏组织造成严重损害[18]。因此，抑制Kupffer细胞活性，减少TNF-α产生，对于预防和治疗SAP，减轻相关器官损伤有重要意义。Vaz等[19]研究发现TLR4受体激活后除了TLR4-mRNA增加以外，蛋白激酶C(PKC)也有所增加，而PKC增加则可激活NF-κB，进而激活Kupffer细胞产生细胞因子，造成肝损害。在SAP初期，淋巴系统炎症反应导致胰弹性蛋白酶大量的产生，当其循环到肝脏组织时，在Kupffer细胞中通过p38-MAPK介导激活NF-κB，进一步诱导TNF产生，损害肝细胞，使血清天冬氨酸转氨酶、乳酸脱氢酶升高。Wei等[20]用牛磺酸处理胰腺炎小鼠，发现可抑制p38-MAPK的表达水平以及Kupffer细胞中NF-κB的激活，这表明p38-MAPK的表达水平以及Kupffer细胞中NF-κB的激活在AP相关肝损伤中起着重要的作用。

三、SAP肝损伤发病机制

1.肠源性内毒素血症 内毒素是由革兰阴性细菌细胞壁外层的类脂多糖(LPS)和蛋白质复合而成，通常在细菌死亡后由菌壁崩解自溶时释出，还可在细菌代谢过程中以发泡方式释出。SAP时肠腔内菌群失调，细菌移位，内毒素产生增加，肠道机械屏障及免疫屏障功能受损。肠道大量细菌及内毒素移居肝脏，肝脏解毒和清除作用明显下降，导致血液中内毒素水平显著增高，形成高内毒素血症，对机体构成“二次打击”[21]，导致包括胰腺、肝脏在内的机体多脏器损伤。正常人体内会有少量内毒素进门静脉，并通过门静脉进入肝脏，但均会被肝脏内的单核吞噬细胞系统以及血液内的白细胞、补体系统等清除。SAP内毒素血症形成后，内毒素可通过结合特异受体CDl4及Toll样受体4(TLR4)激活Kupffer细胞[22]，释放包括TNF-α、IL-1、TGF-β、NO、白三烯、血小板活化因子及自由基等在内的大量细胞因子与炎性递质，引发机体发生炎症聚联反应，从而对胰腺和肝脏组织造成严重损害，甚至休克的发生。此外，内毒素还可直接干扰肝细胞的能量代谢过程，加重肝细胞损伤[23]。

2.氧化应激 氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，体内氧化系统和抗氧化系统失衡，从而导致组织损伤。氧化应激在AP肝损伤的病程中起到非常重要的作用，可致肝细胞损伤、细胞外基质成分改变、甚至肝纤维化[24]。在SAP病程进展过程中损伤的腺泡细胞产生大量的氧自由基不但加重了胰腺局部的炎症反应，而且影响到了身体的其他脏器，特别是肝脏[25]。氧化应激主要通过启动膜脂质过氧化改变生物膜功能、与生物大分子共价结合及破坏酶的活性等在细胞因子如TNF-α、NF-κB等的共同作用下引起不同程度的肝损伤。SAP时产生的大量自由基与脂质过氧化反应损伤线粒体膜，导致线粒体水肿和ATP合成减少，并伴有ATP依赖性酶的活性降低，而后者又能加重线粒体的损伤，从而导致机体损伤。氧自由基还能破坏肝窦内皮细胞膜的结构和功能及肝微循环障碍使肝细胞损伤。

3.胰腺炎相关性腹水 SAP可产生大量的胰腺炎相关性腹水(PAAF)，并有较高的胰外多器官损害率，也是SAP主要的死亡原因。Ueda等[26]利用大鼠腹腔注射PAAF诱导肝细胞损害的研究发现，SAP组在造模2 h后肝细胞出现严重的酸中毒、钠超负荷、能量储备下降。进一步研究认为PAAF中的血红蛋白是导致肝细胞损害的主要物质，并认为PAAF中的血红蛋白线粒体毒性物质，通过干扰线粒体呼吸功能、导致肝细胞内环境和能量代谢失衡，参与SAP时肝细胞的损害。Yang等[27]研究发现PAAF可通过激活p38-MAPK和caspase-3介导的肝细胞凋亡。Jaffray等[28]相关研究表明，PAAF中的弹性蛋白酶可能经腹膜吸收导致肝脏Kupffer NF-κB的激活，从而介导TNF及其他细胞因子的产生，参与肝细胞的损害。还发现PAAF可通过直接杀细胞作用导致肝损伤。

4.微循环障碍 微循环的改变是AP早期重要的病理生理改变[29]，主要发生于全身重要脏器中，如肝、肾、肠道等。肝脏微循环的变化导致了肝组织损伤和功能异常[30]。大量研究表明，炎症介质是导致AP微循环改变的原因[31]。SAP时，Kupffer和白细胞被激活后，能够产生大量的炎性因子和氧自由基，活化NF-κB途径，并启动选择素和黏附因子，释放炎症介质如TNF-α、IL-6、IL-10等导致肝细胞损伤和微循环障碍，更为严重的是如TNF-α、IL-6、IL-10等又能促进氧自由基、黏附因子等的产生，加重了白细胞游走和黏附，白细胞释放的蛋白酶也进一步加重了肝细胞损伤和微循环障碍[32]。

5.肝细胞凋亡 各种原因的肝损伤都可以造成肝细胞凋亡。肝细胞凋亡是SAP肝损伤的病理表现之一。肝细胞凋亡严重者可进展至肝衰竭。Hori等[33]研究发现，SAP发生时巨噬细胞来源的TGF-β是诱导肝细胞凋亡的主要原因之一。Ueda等[26]证实PAAF含有的细胞毒性因子可能引起肝细胞凋亡、酸中毒及钠潴留等病理改变，其主要是通过腹水中大量的血红蛋白引起，这可能与MODS的进展有关。Yang等[27]发现，PAAF诱导的肝损伤和肝细胞凋亡主要是通过激活 p38-促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)和半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)依赖的促凋亡途径来发挥作用。

6.细胞因子与炎症介质 目前研究表明细胞因子在SAP肝损伤中的作用包括正、反两个方面，即促炎和抗炎作用，相应的促炎细胞因子有IL-1、IL-6、IL-18、TNF-α等，可造成远处器官功能障碍[34]，抗炎细胞因子有IL-2、IL-4、IL-10、IL-11。促炎和抗炎应答间的平衡决定着SIRS的严重程度。

(1)TNF-α：TNF-α是最重要的炎症和免疫反应调节物，主要由激活的巨噬细胞或淋巴细胞分泌，与其相应受体结合后发挥作用。在SAP被诱发1 h后，胰腺组织及血清TNF-α即可被检测到，并在其后的6 h内迅速上升，其升高的程度是与胰腺损伤及炎症程度直接相关联的。因此，TNF-α被作为SAP发病后反映其严重程度的重要的早期指标。近年的研究表明，TNF-α可诱导肝损伤，抑制TNF-α表达可明显减轻肝损伤[35]。李国庆等[36]通过研究SAP大鼠模型发现，SAP时Kupffer细胞使TNF-αmRNA在肝组织中的表达升高是肝脏损害的主要原因，并且其程度与胰腺炎的严重程度呈正相关，提示TNF-α与SAP时的肝脏损害密切相关。TNF-α可通过以下途径介导肝脏损伤：①TNF-α其毒性作用直接导致肝窦内皮细胞肿胀，引起肝血窦微循环障碍；②使中性粒细胞表达CR1和CR3，激活补体系统；③促进中性粒细胞产生氧自由基等活性氧介质，并进一步激发Kupffer细胞产生过氧化物，诱发IL-1、IL-6、PGE2等细胞因子释放；④诱导内皮细胞和淋巴细胞中黏附分子(ICAM)的表达，过表达的ICAM-1可引起中性粒细胞从血管腔向组织实质的迁移和黏附，最终导致肝组织损伤；⑤与IL-1、IL-6等细胞因子协同介导肝损伤；⑥TNF-α可诱导肝细胞凋亡。

(2)IL-6：IL-6是在炎性刺激下，由多种细胞(如单核细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞及胰腺腺泡细胞旁成肌纤维细胞等)释放的介导急性相反应的主要因子，而正常细胞在生理状态下一般不表达IL-6。IL-6在急性胰腺炎尤其在重症或伴有复杂并发症病人中明显升高，并与急性胰腺炎严重程度密切相关[37]。IL-6是最早发现并确认与SAP肝损伤有密切关系的炎性介质：①它介导肝脏形成的急性期蛋白，参与急性期反应，如白细胞增多、血管通透性增加；②增加磷脂酶A2(PLA2)的活性；③IL-6在肝内可激活中性粒细胞，使其向肝窦内皮黏附并穿过，而导致肝细胞受损；④与TNF-α等协同，构成炎性介质网络，使中性粒细胞的弹力酶及产生的氧自由基损伤肝窦内皮细胞，引起血管内皮肿胀、血流淤滞，导致肝微循环循环障碍。

(3)IL-18：IL-18为一种新发现的炎症前细胞因子，因其缺乏分泌蛋白所具有的信号肽，故首先以前体形式表达于单核-吞噬细胞等细胞的表面，在caspase-1和其他酶的作用下可转变为具有生物学活性的分子。其分子结构和功能与IL-1β极为相似，可以诱导IL-1、TNF以及其他细胞因子的合成和基因表达[38]。此外IL-18 能诱导T细胞和自然杀伤细胞产生干扰素γ，在Th1细胞对病毒抗原的应答中起着重要作用。血清IL-18的浓度与胰腺坏死和胰外器官损伤关系密切。IL-18可能在SAP并发肝损伤的病理发展中扮演了很重要的角色。IL-18主要由Kupffer细胞分泌，在肝脏代谢。AP病人血清IL-18水平升高提示肝脏对其代谢减弱。Ueda等[26]的研究表明，AP肝损伤病人血IL-18水平明显升高，且与乳酸脱氢酶、胆红素水平呈正相关。

四、小结与展望

综上所述，SAP并发肝损伤是一个复杂的、多因素共同参与的过程。这些因素除单独引起肝损伤外，它们之间复杂的协同作用进一步加重了对肝脏的损伤。因此，想要提出更有效的干预措施，改善其预后，必须对SAP肝损伤发病机制中所涉及的各种细胞因子、炎症介质、信号通路及其相互作用进行更深入的研究，探索相应的针对性的治疗，为临床上SAP并发肝损伤的治疗提供更好的办法。

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Research progress in liver injury induced by severe acute pancreatitis

XingZhixiang,ShenShiqiang.

DepartmentofHepatobiliarySurgery,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China

Correspondingauthor:ShenShiqiang,Email:swsw2218@hotmail.com

Severe acute pancreatitis is a common clinical acute abdomen,and has the features of acute onset,severe illness,rapid progress,etc.SAP often causes extrapancreatic organ damage.The liver is one of the main damaged organs,and the increased injury of liver will lead to deterioration of pancreatitis,and even lead to systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and multiple organ dysfunction syndrome.After liver injury,the systemic inflammatory response is further aggravated by affecting the metabolism of toxins and releasing a large amount of inflammatory mediators,which increases the mortality rate.The Kupffer cells,cytokines and oxidative stress play important roles in the pathogenesis of SAP-associated liver injury.However,the specific pathogenesis of severe acute pancreatitis complicated with liver injury remains uncertain.Therefore,efforts should be made to clarify the regulatory mechanism and related cell signaling disorders of liver injury in SAP,which could not only identify novel therapeutic targets,but also provide new insight into improving the clinical treatment.Here our review discusses the recent research progress in the etiology,and pathology of liver injury in SAP.

Severe acute pancreatitis; Liver damage; Cytokines; Systemic inflammatory response syndrome

430060 武汉，武汉大学人民医院肝胆外科

沈世强，Email：swsw2218@hotmail.com

R657.5+1

A

10.3969/j.issn.1003-5591.2016.06.020

2016-11-06)