曼月乐与孕三烯酮治疗子宫腺肌病疗效的Meta分析

谭红，沈宗姬，沈月平

(1. 江苏省连云港市连云区妇幼保健所，连云港　222000；2. 江苏省苏州大学附属第一医院妇产科，苏州　215006；3. 江苏省苏州大学公共卫生学院，苏州　215006)



曼月乐与孕三烯酮治疗子宫腺肌病疗效的Meta分析

谭红1，沈宗姬2*，沈月平3*

(1. 江苏省连云港市连云区妇幼保健所，连云港222000；2. 江苏省苏州大学附属第一医院妇产科，苏州215006；3. 江苏省苏州大学公共卫生学院，苏州215006)

【摘要】目的系统评价曼月乐与孕三烯酮治疗子宫腺肌病的疗效比较。方法计算机检索PubMed、MEDLINE、CNKI、CBM、WanFang Data数据库，查找国内外发表的关于比较曼月乐与孕三烯酮治疗子宫腺肌病的临床对照试验(CCT)报道，检索时限均为从建库至2014年12月，由2位评价者根据纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的方法学质量后，采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。结果最终纳入7个研究，均为CCT，共计566例患者。Meta分析结果显示：曼月乐组与孕三烯酮组在减少子宫体积[MD=-10.24，95%CI(-21.93-1.44)，P=0.09]、月经改善率[OR=6.15，95%CI(0.19-202.73)，P=0.31]、不规则阴道流血不良反应发生率[OR=1.34，95%CI(0.57-3.18)，P=0.05]和治疗12个月降低子宫内膜厚度[MD=-2.17，95%Cl(-4.66-0.33)，P=0.09]等方面相比均无统计学差异；在痛经缓解率[OR=1.91，95%CI(1.03-3.53)，P=0.04]和治疗6个月降低子宫内膜厚度[MD=-0.99，95%CI(-1.57--0.40)，P=0.0009]方面相比均有统计学差异，其中曼月乐组的痛经缓解率显著提高。结论现有证据显示，曼月乐与孕三烯酮在减少子宫体积、月经改善率、不规则阴道流血不良反应发生率及长期降低子宫内膜厚度等方面的疗效差异无统计学意义，曼月乐较孕三烯酮在治疗子宫腺肌病患者痛经及短期降低子宫内膜厚度方面优势明显。受纳入研究的数量和质量所限，曼月乐的远期疗效仍需更多高质量、大样本随机对照试验(RCT)及CCT来加以验证。

【关键词】曼月乐；子宫腺肌病；孕三烯酮；Meta分析

(JReprodMed2016，25(3)：219-225)

子宫腺肌病(adenomyosis)是常见良性而难治的疾病，多发生于30~50岁育龄期妇女，约30%的患者没有明显临床症状[1]，约70%的患者会出现继发性痛经伴进行性加重、月经过多、贫血、子宫增大、性交痛等临床表现，严重影响患者正常生活、工作及心理健康。

子宫腺肌病的治疗主要根据患者的年龄、临床症状、合并症情况及有无生育要求而定。目前子宫腺肌病的治疗方式主要有手术治疗和保守治疗。曼月乐(Mirena)和孕三烯酮(Gestrinone)是临床上用于治疗子宫腺肌病的常用保守方法。本文重点收集并系统评价国内外已发表的关于比较曼月乐和孕三烯酮治疗子宫腺肌病疗效的临床对照试验(controlled clinical trials，CCT)结果，从而为子宫腺肌病的临床治疗提供循证医学证据。

材料与方法

一、一般资料

计算机检索PubMed、MEDLINE、CNKI、CBM、WanFang Data数据库，查找国内外发表的关于比较曼月乐与孕三烯酮治疗子宫腺肌病疗效的CCT报道，文种限中、英文，检索时限均为从建库至2014年12月。手工检索《中华妇产科杂志》、《中国实用妇科与产科杂志》、《实用妇产科杂志》、《生殖医学杂志》、《生殖与避孕》和《现代妇产科进展》等，检索时限均为从创刊至2014年12月。追溯纳入文献的参考文献及相关会议文献，以获取以上检索中未发现的相关信息。

纳入标准：原始资料为已公开发表的文献；纳入患者的诊断符合子宫腺肌病治疗的诊断标准；纳入研究可以是前瞻性随机对照试验(RCT)，无论是否采用分配隐藏和盲法，也可以是回顾性临床对照试验，但是必须有对照组；试验组与对照组除干预措施以外的其他因素分布应该均匀，两组基线应该一致，具有可比性。

排除标准：综述文献或评述；无对照组的单纯描述性研究；自身对照研究；重复发表的文献。

二、研究方法

1.检索策略：采用主题检索与自由检索相结合的方式检索数据库。分别以“Mirena，levonorgestrel-releasing intrauterine system，levonorgestrel-releasing intrauterine device，LNG-IUS，Gestrinone，adenomyosis”为外文检索词进行检索，以“曼月乐，左炔诺孕酮宫内缓释系统，左炔诺孕酮宫内节育器，孕三烯酮，子宫腺肌病”为中文检索词进行检索。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。

框1PubMed检索策略

#1 Mirena

#2 levonorgestrel-releasing intrauterine system

#3 levonorgestrel-releasing intrauterine device

#4 LNG-IUS

#5 =#1 OR #2 OR #3 OR #4

#6 Gestrinone

#7 adenomyosis

#8 =#5 AND #6 AND #7

2.文献筛选与资料提取：由2位评价者根据纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料，采用自行制定的纳入研究对象的一般情况表提取资料(如遇分歧通过讨论或征求第三方进行判定)，包括第一作者姓名、发表时间、各治疗组病例数、干预措施、结局指标、随访时间。

3.纳入研究的方法学质量评价：对纳入的CCT采用Downs&Black清单[2]进行评估。评价内容包括5个部分，总共27个问题构成，每个问题得分为0或1(除外第5项和第27项)，分别评价影响文献质量的4个不同方面，最高分为32分，最后的得分越高，文献质量越高。当Downs&Black文献质量评分≥15，认为该文献质量较好，否则较差。

4.干预措施：试验组为放置曼月乐治疗，对照组为孕三烯酮药物治疗。

5.结局指标：子宫体积；子宫内膜厚度；痛经缓解率；月经改善率；不良反应。

三、统计学分析

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行系统评价/Meta分析。计量资料采用均数差(MD)及其95%可信区间(95%CI)表示；计数资料采用相对危险度(OR)及其95%可信区间(95%CI)表示。首先对各研究进行异质性检验以P<0.05为检验水准。当各研究间无统计学异质性时采用固定效应模型进行合并分析；当各研究间有统计学异质性时采用随机效应模型进行统计学分析或者根据异质性来源进行亚组分析，必要时应用敏感性分析检验结果的稳定性，若不能进行合并，则行描述性分析。

结果

一、文献检索结果

初检获得786篇文献，经逐层筛选后，最终纳入7个研究[3-9]，共566例患者(图1)。

二、纳入研究的基本特征

纳入研究的基本特征(表1)。

三、纳入研究的方法学质量评价

纳入研究的方法学质量评价结果(表2)。

四、Meta分析结果

1.子宫体积：2篇研究[4，9]比较了治疗6个月患者子宫体积的变化，将相关数据提取归纳、分析(图2)。相关文献数据进行异质性检验P=0.82，I2=0%，I2<50%，各研究间存在同质性，采用固定效应模型。以MD值为合并统计量，MD=4.26，95%CI(-7.16-15.68)，Z=0.73，P=0.46>0.05，差异无统计学意义。3篇研究[4，7，9]比较了治疗12个月患者子宫体积的变化，将相关数据提取归纳、分析(图3)。相关文献数据进行异质性检验P=0.76，I2=0%，I2<50%，各研究间存在同质性，采用固定效应模型，以MD值为合并统计量，MD=-10.24，95%CI(-21.93-1.44)，Z=1.72，P=0.09，差异无统计学意义。

图1　文献筛选流程及结果

图2　两组治疗6个月子宫体积比较

纳入研究例数试验组对照组基线可比性干预措施试验组对照组结局指标随访时间(月)孙秀丽等2009[3]2520可比曼月乐孕三烯酮③④12刘晓鹏等2012[4]3030可比曼月乐孕三烯酮①②12张晓红等2013[5]2825可比曼月乐孕三烯酮③④6张永萍等2013[6]5442可比曼月乐孕三烯酮③⑤6冯泽旻2013[7]2824可比曼月乐孕三烯酮①②12尚艳红等2014[8]100100可比曼月乐孕三烯酮③42杨冰等2014[9]3030可比曼月乐孕三烯酮①②⑤24

注：①子宫体积；②子宫内膜厚度；③痛经缓解率；④月经改善率；⑤不良反应

表2　纳入研究的方法学质量评价(CCT)

图3　两组治疗12个月子宫体积比较

2.子宫内膜厚度：2篇研究[4，9]比较了治疗6个月患者子宫内膜厚度的变化，将相关数据提取归纳、分析(图4)。相关文献数据进行异质性检验P=0.39，I2=0%，I2<50%，各研究间存在同质性，采用固定效应模型，以MD值为合并统计量，MD=-0.99，95%CI(-1.57--0.40)，Z=0.3.32，P=0.0009<0.05，差异有统计学意义。3篇研究[4，7，9]比较了治疗12个月患者子宫内膜厚度的变化，将相关数据提取归纳、分析(图5)。相关文献数据进行异质性检验P<0.00001，I2=98%，I2>50%，各研究间存在异质性，采用随机效应模型，以MD值为合并统计量，MD=-2.17，95%CI(-4.66-0.33)，Z=1.70，P=0.09>0.05，差异无统计学意义。

3.痛经缓解率：4篇研究[3，5-6，8]比较了治疗6个月患者痛经缓解率，将相关数据提取归纳、分析(图6)。相关文献数据进行异质性检验P=0.58，I2=0%，I2<50%，各研究间存在同质性，采用固定效应模型，以OR值为合并统计量，OR=1.91，95%CI(1.03-3.53)，Z=2.07，P=0.04<0.05，差异有统计学意义。

4.月经改善率：2篇研究[3，5]比较了治疗6个月患者月经改善率，将相关数据提取归纳，分析后见图7。相关文献数据进行异质性检验P=0.08，I2=67%，I2>50%，各研究间存在异质性，采用随机效应模型。以OR值为合并统计量，OR=6.15，95%CI(0.19-202.73)，Z=1.02，P=0.31>0.05，差异无统计学意义。

5.不规则阴道流血不良反应发生率：2篇研究[6，9]比较了患者不规则阴道流血这一不良反应发生率，将相关数据提取归纳、分析(图8)。相关文献数据进行异质性检验P=0.22，I2=34%，I2<50%，各研究间存在同质性，采用固定效应模型，以OR值为合并统计量，OR=1.34，95%CI(0.57-3.18)，Z=0.67，P=0.05，差异无统计学意义。

图4　两组治疗6个月子宫内膜厚度比较

图5　两组治疗12个月子宫内膜厚度比较

图6　两组痛经缓解率比较

图7　两组月经改善率比较

图8　两组不规则阴道流血不良反应发生率比较

讨论

子宫腺肌病的治疗方法主要有手术治疗和保守治疗，但对于有生育要求、合并症严重不能耐受手术、希望保留子宫和对生活质量要求高的子宫腺肌病患者，曼月乐及孕三烯酮等药物保守治疗更加适合。

与孕三烯酮相比，曼月乐治疗子宫腺肌病具有以下优点：(1)明显缓解痛经症状。顾寅玥等[10]、王清[11]报道曼月乐治疗子宫腺肌病缓解痛经明显优于孕三烯酮，本Meta分析结果与其一致。曼月乐能持续、缓慢、恒定释放左炔诺孕酮，长期作用于子宫内膜长达5年，具有持续稳定的效果[12-14]；而孕三烯酮因为长期服用副作用大，一般服用6个月后停药，而且停药后痛经症状有复发[9]，影响其治疗效果。(2)全身不良反应轻。曼月乐通过宫腔内释放左炔诺孕酮，仅10%释放入血循环，全身血药浓度明显低于靶器官局部血药浓度，全身不良反应轻，其主要不良反应是不规则阴道出血，主要发生在放置后早期(3~6个月)，且随着放置时间的延长，症状逐渐减轻甚至消失。宋楠和冷金花[15]的报道显示，放置曼月乐后不规则阴道出血，3个月时、6个月时和1年时分别为22.97%、11.1%和11.1%，提示随着时间的延长，曼月乐不良反应有下降趋势。本研究中短期(6个月)不规则阴道出血不良反应结合Meta分析结果提示两组差异无统计学意义。而孕三烯酮需长期或反复使用，容易出现肝肾功能损害、痤疮、多毛、体重增加、不规则阴道出血等不良反应，对患者身心健康及生活质量产生较大的不良影响。(3)可以多次宫内放置，卵巢功能影响小，保留生育功能，具有可逆性。放置曼月乐的少数患者因为左炔诺孕酮对子宫内膜的抑制作用出现闭经，但取出曼月乐后，月经即能恢复，主要是因为释放的左炔诺孕酮不对卵巢和垂体产生抑制作用，卵巢仍正常分泌激素直接作用于子宫内膜，对健康及生殖功能无影响。(4)方便、长效、经济。曼月乐1次放置，5年有效，避免重复给药，其平均费用低。曼月乐呈 Nova T 形支架形，横臂、纵臂长均为32 mm，每日向宫内缓慢释放低剂量左炔诺孕酮 20 μg，可持续5年，具有作用时间长且使用方便的特点。(5)长期治疗可有效减少月经量。孙秀丽等[3]和张晓红等[5]研究结果显示曼月乐与孕三烯酮治疗6个月月经改善率相当。但王清[11]的研究随访6~18个月发现曼月乐减少月经过多效果优于孕三烯酮，提示随着孕三烯酮停药后治疗效果减弱，而曼月乐有持续稳定释放左炔诺孕酮的作用，曼月乐治疗效果明显。

本系统评价中纳入研究的随访结果显示，随访6个月及12个月曼月乐与孕三烯酮均能缩小子宫体积，两者比较差异无统计学意义。安会芹等[16]研究表明，放置曼月乐2年后才会导致子宫腺体的萎缩、退化，从而缩小子宫的体积；甚至有文献报道2年后子宫体积因为曼月乐对子宫的血供产生影响，2年后的左炔诺孕酮释放量无法持续影响而使得子宫体积逐渐增大[17]。本系统评价纳入研究的随访结果与已有研究结果一致，具有一定的参考价值。刘晓鹏等[4]和杨冰等[9]研究治疗6个月曼月乐与孕三烯酮缩小子宫内膜厚度随访结果结合分析显示，两者比较差异有统计学意义；而刘晓鹏等[4]、冯泽旻[7]和杨冰等[9]研究治疗12个月随访结果结合分析显示，两者比较差异无统计学意义。杨冰等[9]随访观察发现孕三烯酮停药后治疗12个月时子宫内膜(6.8±1.5)mm较治疗6个月时子宫内膜(4.9±1.4) mm增加，而曼月乐治疗12个月时子宫内膜(2.3±0.6)mm较治疗后6个月时子宫内膜(3.8±1.1)mm减少，两者比较差异有统计学意义，本系统评价结果与其不符。考虑因为结合分析时异质性大，存在明显偏倚，系统评价结果需慎重对待，仍需高质量、大样本研究来加以佐证。

检索文献发现目前暂缺少关于曼月乐与孕三烯酮比较治疗子宫腺肌病的系统性评价，本研究的评价，仍存在一定的局限性：(1)目前曼月乐与孕三烯酮治疗子宫腺肌病的研究多为小样本、短期临床研究，缺乏多中心、大样本的随机对照研究和长期疗效观察。(2)纳入文献主要是国内文献，存在随机对照试验(RCT)研究少、临床对照试验未使用分配隐藏和盲法等问题，容易造成偏倚(选择、实施和测量偏倚)。建议遵从循证医学来指导临床研究，制定规范化指南指导临床科研工作。

现有证据显示，曼月乐与孕三烯酮在减少子宫体积、月经改善率、不规则阴道流血不良反应发生率及长期降低子宫内膜厚度等方面的疗效差异无统计学意义，曼月乐较孕三烯酮在治疗子宫腺肌病患者痛经及短期降低子宫内膜厚度方面优势明显。受纳入研究的数量和质量所限，曼月乐的远期疗效仍需更多高质量、大样本RCT及CCT来加以验证。

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[编辑：侯丽]

Efficacy of Mirena versus gestrinone for treatment of adenomyosis：a meta-analysis

TANHong1，SHENZong-ji2*，SHENYue-ping3*

1.InstituteofLianyunDistrictMaternalandChildHealth，Lianyungang222000

2.DepartmentofObstetricandGynecology，FirstHospitalAffiliatedtoSuzhouUniversity，Suzhou215006

3.SchoolofPublicHealth，SuzhouUniversity，Suzhou215006

【Abstract】

Objective： To systematically review the efficacy of Mirena versus gestrinone in treatment of adenomyosis.

Methods： PubMed，MEDLINE，CNKI，CBM and Wanfang database were searched from establishment database to December 2014 for explore the efficacy of Mirena versus gestrinone for treatment of adenomyosis. Two reviewers independently screened literatures according to the inclusion and exclusion criteria，extracted data and assessed the methodological quality of included studies. Then，meta-analysis was performed by using RevMan 5.2 software.

Results： A total of 7 controlled clinical trails (CCTs) including 566 patients were included. Meta analysis results showed that there were no statistical differences in reducing uterine volume [MD=-10.24，95%CI(-21.93-1.44)，P=0.09]，menstrual improvement rate [OR=6.15，95%CI(0.19-202.73)，P=0.31]，irregular vaginal bleeding incidence [OR=1.34，95%CI(0.57-3.18)，P=0.05] and endometrial thickness reduction 12 months after treatment [MD=-2.17，95%CI(-4.66-0.33)，P=0.09] between Mirena and gestrinone groups. The dysmenorrheal remission rate [OR=1.91，95%CI(1.03-3.53)，P=0.04] and endometrial thickness reduction after 6 months treatment [MD=-0.99，95%CI(-1.57-0.40)，P=0.0009] were significantly different between the two groups.

Conclusions： Current evidence shows that Mirena or gestrinone has similar effect on reducing uterine volume，menstrual improvement rate，improvement of irregular vaginal bleeding，long term reduction of endometrial thickness. Compared with gestrinone，Mirena has better effect in the treatment of uterine adenomyosis complicated with dysmenorrheal，and short period reduction of endometrial thickness. Due to limitation of the research quantity and quality，the long-term effect of Mirena still need to be verified by more high quality and RCTs & CCTs.

Key words：Mirena；Adenomyosis；Gestrinone；Meta-analysis

【作者简介】谭红，女，江苏连云港人，主治医师，妇产科学专业.(*通讯作者)

【收稿日期】2015-07-16；【修回日期】2015-08-27

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.3.005