低剂量HCG诱发排卵在IVF卵巢过度刺激综合征高危人群中的应用研究

韦立红，黄品秀，韦继红

(广西柳州市妇幼保健院，柳州　545001)



·临床实践·

低剂量HCG诱发排卵在IVF卵巢过度刺激综合征高危人群中的应用研究

韦立红*，黄品秀，韦继红

(广西柳州市妇幼保健院，柳州545001)

【摘要】目的探索低剂量人绒毛膜促性腺激素(HCG)既可以诱发卵母细胞成熟及排卵，又不影响体外受精-胚胎移植(IVF-ET)的临床结局。方法在IVF-ET长方案超促排卵方案中，具有卵巢过度刺激综合征(OHSS)高危因素的患者根据HCG日使用不同剂量的HCG分成2组：HCG 2 000 U组(101人)和HCG 6 000 U组(98人)，分别比较两组的年龄、基础FSH水平、获卵率、受精率、优质胚胎率、临床妊娠率、OHSS发生率、流产率等。结果HCG 6 000 U组和2 000 U组经比较，年龄、基础FSH值基本相同(P>0.05)。HCG 2 000 U组中HCG日雌二醇(E2)水平及卵泡数均比HCG 6 000 U组略高，但差异均无统计学意义(P>0.05)。HCG 2 000 U组获卵率比HCG 6 000 U组显著下降(71.4% vs. 75.2%)(P<0.05)；HCG 2 000 U组和HCG 6 000 U组的临床妊娠率分别为57.9%、57.1%，中度OHSS发生率分别为1.98%、8.2%，重度OHSS发生率分别是0和4.1%，HCG 2 000 U组的中、重度OHSS发生率显著低于HCG 6 000 U组(P<0.05)。结论低剂量HCG虽然影响获卵率、但是不影响临床妊娠率，且可以显著减少OHSS发生率。

【关键词】人绒毛膜促性腺激素；卵巢过渡刺激综合征；诱发排卵；体外受精-胚胎移植

卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)是在控制性超排卵(controlled ovarian hypers-timulation，COH)过程中发生的医源性并发症。随着IVF-ET的发展，OHSS的发病率越来越多，中度OHSS发病率为3%～6%，重度OHSS发生率0.1%～3%[1]。OHSS严重者可能危及生命，且治疗的费用高，因此，OHSS发病不容忽视。临床医生应警惕COH中该症的发生，并及时采取有效预防措施。然而如何有效预防OHSS的发生仍然是一个具有挑战的问题。HCG使用是导致OHSS的直接诱因，有文献报道减少HCG的用量可以减少OHSS的发生率[2]。本文尝试使用低剂量HCG诱发排卵，研究其对IVF-ET的临床结局的影响，探索减少OHSS的有效方法，指导临床用药。

一、资料与方法

1. 研究对象：选择2014年1月至2015年4月在我院诊治的具有OHSS高危因素的患者199例，分成2组：HCG2 000 U组(101人)和HCG 6 000组(98人)。纳入标准：卵泡数≥18个，HCG日E2水平≥14 640 pmol/L。排除病例：输卵管积液、子宫内膜息肉、纵隔子宫、子宫腺肌症及子宫内膜薄、HCG日孕酮>9.54 nmol/L等不利胚胎着床因素的患者。入选患者年龄23～40岁，不孕年限1～13年，不孕原因有盆腔输卵管因素、男性不育、子宫内膜异位症、排卵障碍和不明原因不孕等。

2. IVF/ICSI-ET疗过程：促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)长方案：于前次月经第21～23天肌肉注射达菲林0.1 mg/d(醋酸曲普瑞林，益普生，法国)，15～20 d后根据患者年龄、窦卵泡数、基础性激素及以往卵巢反应情况选用1～4支基因重组FSH (果纳芬，75 U/支，雪兰诺，瑞士)/人绝经期尿促性腺激素(HMG，珠海丽珠)启动。此后根据卵泡大小及激素变化调整促性腺激素(Gn)用量。

诱发排卵的时间均为：当有2～3个卵泡直径≥18 mm 时给予HCG2 000 U或者6 000 U肌肉注射诱发排卵，34～36 h后行经阴道超声引导取卵术。据情用常规IVF或ICSI进行受精。取卵后第3天在超声引导下进行胚胎移植，给予黄体酮60 mg/d肌肉注射进行黄体支持。移植后4周行阴道超声检查发现宫腔孕囊为临床妊娠。获卵数除以卵泡数为获卵率，成熟卵母细胞数除以获卵数为卵母细胞成熟率，受精的卵母细胞数除以成熟卵母细胞数为受精率，优质胚胎数除以受精数为优质胚胎率，优质胚胎参考Steer等[3]标准。OHSS分度标准参考中华医学会妇产科学会内分泌学组[4]。

3. 观测指标：比较两组患者的年龄、不孕年限、基础FSH、Gn使用天数和剂量、HCG日血清E2水平和内膜厚度、获卵率、优质胚胎率、临床妊娠率、OHSS发生率、流产率等进行分析。

4. 统计学分析：采用SPSS 13.0软件进行统计学处理，计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用t检验，两组百分率比较用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

二、结果

1. 一般情况：HCG 2 000 U组和HCG 6 000 U组两组年龄、不孕年限、体重指数(BMI)、窦卵泡数、基础FSH值、黄体生成素(LH)值、E2水平、Gn的天数、Gn剂量、HCG日内膜厚度均无显著差异(表1)。

2. 两组患者临床结局比较：HCG 2 000 U组HCG日E2水平、HCG日卵泡数比HCG 6 000 U组略增高，差异无统计学意义(P>0.05)；其获卵率与HCG 6 000 U组相比下降(71.4%vs. 75.2%)，差异有统计学意义(P<0.05)；HCG 2 000 U组优质胚胎率比HCG 6 000 U组增高(54.3%vs. 47. 5%)，差异有统计学意义(P<0.05)。HCG 2 000 U和HCG 6 000 U两组卵成熟率相似(P>0.05)，临床妊娠率相似(57.9%vs. 57.1%)，差异无统计学意义(P>0.05)；两组中度OHSS发生率分别为1.98%和8.2%，重度OHSS发生率分别为0.0%和4.1%，两组中、重度OHSS发生率差异均有统计学意义(P<0.05)(表2)。

表1　两组患者一般情况比较(x-±s)

表2　两组患者的临床结局比较(x-±s)

注：与HCG 6 000 U组比较，*P<0.05

三、讨论

随着辅助生育技术的发展，OHSS发生率越来越高。OHSS临床表现为腹痛、腹胀、恶心、呕吐、体重增加，重度OHSS患者出现胸腔积液、腹水、呼吸困难、血液浓缩、卵巢增大，重至死亡等。OHSS主要发生在GnRH-a长方案中，长方案用药剂量大，用药时间长可造成卵巢过度刺激。但是长方案具有卵泡同步化的优点、有效抑制内源性LH，降低了过早排卵导致的周期取消率，具有较高的临床妊娠率，目前仍然是国内IVF-ET超排卵的主导方案[5]。如何在长方案中避免OHSS的发生，是至今很棘手的问题。

目前在长方案中预防OHSS发生主要的措施有[6]：(1)识别OHSS高危因素采用低剂量Gn(37.5 U/d)启动。(2)中断FSH(Coasting)：停用Gn日暂不注射HCG，继续注射GnRH-a 1～2 d后待E2水平降低至18 300 pmol/L以下时注射HCG，可减少重度OHSS的发生。(3)取消移植，冷冻胚胎。以上这些方法各有局限性。(4)减少HCG的剂量：可疑发生中、重度OHSS患者，HCG减量使用。减少HCG可降低OHSS的发生是基于以下机制[7]：HCG使用是导致OHSS的关键诱因，HCG可激活下游血管活性物质尤其是血管内皮生长因子(VEGF)的释放，VEGF是发生OHSS的主要原因之一。VEGF的表达与HCG 的使用剂量、作用时间相关。降低HCG 使用剂量可减少VEGF的分泌，从而降低或避免OHSS 的发生。因此，降低诱发卵泡成熟的HCG 剂量可能降低或避免OHSS发生。

目前关于最小剂量HCG，有不同的说法，Schmidt等[8]研究表明，对于卵巢反应高的患者，将HCG剂量降低到3 300 U，与5 000 U相比较，卵母细胞成熟率、受精率及临床妊娠率没有受到影响，但是，未能消除OHSS的发生。Nargund等[9]进一步研究显示，对于21例处于高危OHSS状态的患者，将HCG剂量降低到2 500 U，无中、重度OHSS发生；同时，临床妊娠率(61.9%)也没有降低。但Abdalla等[10]研究显示将HCG剂量降低到2 000 U，获卵率降低以及取卵失败率升高。然而傅永伦等[11]结果显示，将HCG剂量进一步降低到1 000 U，取卵数、受精数、胚胎冷冻数以及临床妊娠率仍未受影响，可能与延长HCG在体内作用时间有关，其将取卵时间定在HCG肌肉注射36~37 h后，以期通过延长其作用时间来弥补剂量降低可能所导致的药物学用。本研究中HCG 2 000 U诱发排卵，虽然影响获卵率，但是卵母细胞成熟率并未受影响，而Chen等[2]的研究，采用HCG 2 000 U诱发排卵，同时影响获卵率和卵母细胞成熟率，本研究的结果与其不同。关于低剂量HCG是否影响卵母细胞成熟率，目前的文献报道较少见。卵母细胞的成熟主要根据卵泡的雌二醇水平和卵泡的形态直接判断，目前未成熟卵母细胞体外培养主要方法是，阴道B超监测显示卵巢多个卵泡生长时，但未出现直径大于14 mm时进行HCG诱发排卵，其用HCG 20 000 U和10 000 U单位相比，卵母细胞的成熟率并没有提高，因此不需要采用更高剂量的HCG诱发排卵[12]。葛红山等[13]研究体外培养过程中HCG对人未成熟卵母细胞体外成熟和发育潜能的影响，发现加入HCG不能改善人卵母细胞体外成熟及发育潜能。在常规长方案中使用HCG诱发排卵的剂量是否影响卵母细胞的成熟率，还需大样本的随机对照研究得出最终结论。

本研究中HCG 2 000 U组优质胚胎率较HCG 6 000 U组显著增高。Tavaniotou等[14]研究认为使用HCG诱发排卵影响卵母细胞的质量，导致胚胎发育潜能差。Lee等[15]的研究表明在人工受精中使用HCG 5 000 U比使用HCG 10 000 U诱发排卵，临床妊娠率较高(20.9%vs. 13.9%)。Kolibianakis等[16]研究显示，多囊卵巢综合征患者在促排卵中分别采用10 000 U、5 000 U 和2 500 U剂量的HCG诱发卵泡成熟，胚胎移植后，临床妊娠率分别为29.2%、33.3%、44.4%，表明随着HCG剂量的降低，临床妊娠率有可能逐渐提高，具体原因还在探索中。

本文在卵巢高反应患者中尝试采用2 000 U HCG诱发排卵，与采用HCG 6 000 U相比，前者的OHSS发生率显著下降。文献报道中度OHSS发病率为3%～6%，重度OHSS发生率0.1%～3%[1]。本研究中HCG 6 000 U组中度OHSS发生率是8.2%，重度OHSS发生率4.1%，较文献报道的偏高，可能与入组者是OHSS高危因素者相关。Chen等[2]的研究也得出，在长方案中使用HCG 2 000 U可以有效预防卵巢高反应者的OHSS发生率。

傅永伦等[11]研究探讨了1 000 U HCG对于卵巢反应正常患者的疗效，与卵巢高反应者相比，获卵率、受精率等方面未受影响，而临床妊娠率则高达50%，提示对于卵巢反应正常者，同样也可以用小剂量 HCG来诱发卵泡成熟。

总之，本研究中在OHSS高危因素中使用HCG 2 000 U诱发排卵，虽然获卵率下降，但并不影响临床妊娠率和流产率，且优质胚胎率显著增高，OHSS发生率显著减少，提示在长方案超排卵过程中若有OHSS高危因素，使用HCG 2 000 U是一种值得推荐的诱发排卵方案。但本研究仅初步观察了2 000 IU HCG 在COH 的应用及其疗效，尚需与其它剂量 HCG 的应用进行随机对照研究，且研究对象是OHSS高危人群，是否不同卵巢反应有不同的诱发卵母细胞成熟的HCG阈值，以及诱导卵母细胞成熟的HCG阈值该是多少。目前，我们正对这些问题进行深入研究。

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[编辑：侯丽]

【作者简介】韦立红，女，广西柳州人，副主任医师，妇产科.(*通讯作者)

【收稿日期】2015-05-18；【修回日期】2015-07-29

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.3.014