认真落实《抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）》

孟现民+董平+张永信

摘 要 2004年印发并实施的《抗菌药物临床应用指导原则》对规范我国抗菌药物临床管理和合理使用起到了积极的促进作用。为顺应感染性疾病流行病学的变化及新抗菌药物品种的上市和使用、进一步提高临床合理使用抗菌药物的水准，国家卫生计生委组织专家修订、充实并印发了《抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）》。本文介绍《抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）》的修订背景、过程、主要内容变更和作用定位。

关键词 抗菌药物 指导原则 落实

中图分类号：R951 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2016）05-0003-04

Earnest implementation of the Guiding Principles for Clinical Application of Antimicrobial Agents（2015 version）

MENG Xianmin1*， DONG Ping1， ZHANG Yongxin2**

（1. Department of Pharmacy， Shanghai Public Health Clinical Center， Shanghai 201508， China；

2. Department of Infectious Diseases， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT The promulgation and enforcement of the Guiding Principles for Clinical Application of Antimicrobial Agents （2004 version） played a key role in standardizing the management and promoting the rational use in clinic. To meet the changes of bacterial epidemiology and new antibacterial agents listed in recent years， National Health and Family Planning Commission had organized experts to revise and enrich the principles， and the new version was promulgated in Jun 2015. This paper reviews the background， process， main changes of the two versions as well as the orientation of the principle.

KEY WORDS antibacterial agents； guiding principles； implementation

2004年，鉴于当时国内抗菌药物临床不合理使用的严峻形势，为减缓细菌耐药性产生、降低抗菌药物滥用所致毒副反应的发生率、提高感染性疾病的抗菌治疗水准[1]，卫生部、国家中医药管理局、解放军总后勤部卫生部联合印发了《抗菌药物临床应用指导原则》（2004年《指导原则》）[2]。几个部门联合印发一份技术性文件，反映了国家层面对抗菌药物合理使用的重视程度，同时也引起了医学界的空前重视。在此基础上，尤其是2009年以后，国家还相继出台了一系列相关行政法规，并开展了为期3年的“全国抗菌药物临床应用专项整治活动”，有力地推动了抗菌药物的规范使用[3-5]。但历经10年后，随着国内感染性疾病流行病学的变化、新抗菌药物品种的上市和使用、抗菌药物临床管理体系的成熟、感染病学相关专业队伍的成长，加上在推行合理使用抗菌药物的临床实践中已积累了不少经验和教训，有必要及时修订2004年《指导原则》。因此，国家卫生计生委从2012年开始组织修订2004年《指导原则》，经反复修改和广泛征求意见，于2015年7月正式印发了《抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）》（2015年版《指导原则》）。本文主要介绍2015年版《指导原则》的修订背景、过程、主要内容变更和作用定位，希望能为临床医师和药师理解并认真落实2015年版《指导原则》提供一些参考。

1 修订背景和过程

自2004年《指导原则》印发以来，在行政干预的配合下，全国抗菌药物临床管理取得了显著成效：2014年，医院门诊抗菌药物使用率降至10.1%，住院患者抗菌药物使用率由2010年时的62.3%降至41.3%；抗菌药物用药频度由2004年时的70多降至40左右，抗菌药物消耗量在医院的占比也有明显下降[5]。但历经10年，抗菌药物的临床使用和管理已面临诸多变化，其中最重要的变化是感染性疾病流行病学的变化。中国细菌耐药监测网的数据显示，在临床分离病原菌中，2005年时革兰阳性菌和阴性菌的检出率分别为33.1%和66.9%，之后革兰阳性菌的检出率逐渐降低、阴性菌的检出率逐渐升高，到2015年时分别为27.4%和72.6%[6-7]；在临床常见耐药菌中，部分细菌的耐药性得到有效遏制，如金黄色葡萄球菌中耐甲氧西林菌株的比例由2005年时的69.2%降至2014年时的44.0%，肺炎克雷伯菌中产广谱β-内酰胺酶（extended spectrum β-lactamases， ESBLs）菌株的比例由2007年时的44.9%降至2014年时的29.9%，铜绿假单胞菌对美罗培南的耐药率由2005年时的32.0%降至2014年时的24.3%[6-8]。但部分细菌耐药的形势依然严峻，如大肠埃希菌中产ESBLs菌株的检出率由2005年时的38.9%升至2014年时的55.8%[6-7]，屎肠球菌对万古霉素的耐药率由2005、2006年时的约1%升至2014年时的4.4%，鲍曼不动杆菌对美罗培南的耐药率由2005年时的39%升至2014年时的66.7%[6-7， 9]。其他变化包括近10年来全球有20种新抗菌药物上市，如多尼培南、替加环素、头孢洛林酯、达巴万星、泰地唑胺等；抗菌药物临床管理政策、办法的完善和体系建设的进步；感染病学相关临床医师、药师和微生物学等专业队伍的成长；临床合理使用抗菌药物水准的普遍提高等。这些变化使得修订2004年《指导原则》变得很有必要。

国家管理层和相关专业的专家早早认识到了这个问题，遂于2012年启动了对2004年《指导原则》的修订工作。本次修订的方式与2004年《指导原则》的制定方式有所不同（除管理部分外）。2004年《指导原则》先由复旦大学附属华山医院抗生素研究所的专家起草，再广泛征求意见后定稿。而为使2015年版《指导原则》更具学术代表性，此次修订先由各地、各学科的专家分工撰写，之后再通过医学会、药学会和卫生计生委各条块广泛征求意见，前后历经10余次修改，2015年7月获国家卫生计生委批准并正式印发。

2 主要内容变更

与2004年《指导原则》相比，2015年版《指导原则》的主要内容和指导精神没有变更，是2004年《指导原则》的延续和完善。但2015年版《指导原则》更注重循证医学证据，文字的表达更为严谨。从总体上看，其第一部分“预防用药”的内容变更更大，新增了各类手术中预防性使用抗菌药物的具体方案；第二部分总结了近年来抗菌药物临床管理和使用方面的实践经验，因此变更也较大；第三部分规范了抗菌药物的分类，新增了几个新抗菌药物品种；第四部分参考国内外相关指南，对常见感染性疾病治疗作了简述；附录中新增了《抗菌药物临床应用管理办法》、3年专项整治活动方案和有关加强抗菌药物临床使用管理的通知等相关内容。

2.1 抗菌药物临床使用的基本原则

2.1.1 治疗性使用的基本原则

该部分重点要注意的是“及时留取合格标本”、尤其是血液等无菌部位的标本，及时送检，以明确病原菌和药敏结果，并用作抗菌药物治疗方案的调整依据。对被诊断为细菌感染的患者，在获知细菌培养和药敏结果前，需先经验性使用抗菌药物治疗，故2015年版《指导原则》中增加了“抗菌药物的经验治疗”部分。此外，尽管2004年和2015年版《指导原则》中联合用药的指征均为4条，但2015年版《指导原则》对部分条目的内容作了修订和扩充，如第2条中增加了“多重耐药菌和泛耐药菌感染”、第3条中增加了“需长程治疗、且病原菌含不同生长特点的菌群，需要不同抗菌机制的药物联合使用，如结核和非结核分支杆菌”等。

2.1.2 预防性使用的基本原则

在2015年版《指导原则》中，抗菌药物的预防性使用包括对非手术和围手术期患者的抗菌药物预防性使用，其中对非手术患者的预防用药在2004年《指导原则》中表述为“内科及儿科预防用药”。此外，2015年版《指导原则》将对非手术患者预防用药的“目的”和“原则”分开，并将目的明确表述为“预防特定病原体所致的或特定人群可能发生的感染”；预防用药原则的表述也更为明晰，且简要交代了对免疫缺陷患者的预防用药。

在2004年《指导原则》中，围手术期抗菌药物的预防性使用表述为“外科手术预防用药”，目的是预防术后切口感染、清洁-污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染。在2015年版《指导原则》中，对围手术期患者预防用药的目的修订为“预防手术部位感染，包括浅表切口感染、深部切口感染和手术所涉及的器官/腔隙感染，但不包括与手术无直接关系的、术后可能发生的其他部位感染”，删除了2004年《指导原则》中的“及术后可能发生的全身性感染”，预防用药的目的更加明晰。此外，2015年版《指导原则》将国际切口分级与我国（病史首页）的切口分级作了衔接；给出了对头孢菌素类抗菌药物过敏患者的替代预防用药方案；给出了常见手术预防用药方案；新增了对经侵入性诊疗操作患者的预防用药方案，但此部分的循证医学证据需进一步补充。值得赞赏的是，2015年版《指导原则》在胆道手术预防用药中删除了头孢哌酮-舒巴坦，后者是治疗泛耐药革兰阴性杆菌感染的重要药物，坚持了预防用药的基本原则。

2.1.3 对特殊病理、生理状况患者的使用原则

对特殊病理、生理状况患者的使用原则基本没有变更，但在“肾功能减退患者抗菌药物的应用”表格中明晰了肾功能的分级及对应的可用抗菌药物，并增加了部分新抗菌药物品种；增加了对因肾功能不全而在接受透析治疗患者的抗菌治疗方案。对肝功能不全、老年、新生儿、儿童、妊娠和哺乳患者的抗菌药物用药，内容变更不多。

2.2 抗菌药物的临床使用管理

2015年版《指导原则》总结了近年来我国在抗菌药物临床管理和使用方面的实践经验，并结合《抗菌药物临床应用管理办法》提出了新的要求，较2004年《指导原则》有较大的变更。该部分首先提出医疗机构要建立抗菌药物临床使用管理体系，制定相应的管理制度，这是2004年《指导原则》中所没有的。管理体系建设主要包括设立抗菌药物管理工作组，并要切实发挥工作组的职能。该部分还突出了抗菌药物临床使用管理专业团队建设的重要性；要求制定适合本单位的抗菌药物供应目录、处方集及适合本科室的感染性疾病诊治预案；指出抗菌药物临床使用监测应延续近几年的监测方法，同时指明了信息化在抗菌药物使用监测和管理方面的具体功能和方向。在分级管理方面，进一步明晰了分级的原则、分级管理目录制定的要求以及抗菌药物处方权限的管理、抗菌药物临床使用的流程管理等。对病原微生物检测相关科（室）的建设提出了更具体的要求，目的是促进目标性治疗、减少经验性治疗；新增了“细菌耐药监测”的内容，明晰了监测的意义、监测形式和数据发布的要求，并将耐药菌设定为需重点监测的细菌。该部分最后提出，应通过制度约束来纠正依赖抗菌药物预防感染的理念和医疗行为，同时要通过加强医院全院控制感染的各环节管理等综合措施，降低医院感染的发生率，减少抗菌药物的过度预防性使用。

2.3 各类抗菌药物的适应证和注意事项

该部分概括性地叙述了主要类别抗菌药物的抗菌活性、适应证和相关注意事项，目的是提高临床医师和药师对各类抗菌药物的药学特点及临床定位的总体认识和全局感。2015年版《指导原则》中介绍的抗菌药物品种主要为目前我国临床使用的品种，这些品种是国际主流品种，某些国内临床使用、但非国际主流品种则未介绍，比如国内众多的酶抑制剂复合制剂和氟喹诺酮类抗菌药物，包括阿莫西林-舒巴坦、美洛西林-舒巴坦、依诺沙星、培氟沙星、洛美沙星和司帕沙星等。介绍的抗菌药物品种还是同类抗菌药物中抗菌活性强、药代动力学特性好、不良反应少、性价比优、循证医学证据多和权威相关临床指南推荐的品种。因此，各医院抗菌药物供应目录中的品种应基本来自2015年版《指导原则》中所介绍的品种，具体临床使用时还必须结合药品说明书、相关专著和临床指南来合理使用。

与2004年《指导原则》相比，2015年版《指导原则》该部分的变更主要是依据新抗菌药物品种的上市和使用情况所作的更新和完善，主要变更体现在以下3个方面：①新增了一些抗菌药物类别及品种，类别增加有头霉素类、青霉烯类、单环β-内酰胺类和氧头孢烯类抗菌药物等，新增的品种有厄他培南、替考拉宁、奥硝唑和利福喷汀等；②更新了某些抗菌药物的适应证及注意事项，如米诺环素作为治疗多耐药鲍曼不动杆菌感染的联合用药之一、不推荐碳青霉烯类抗菌药物与丙戊酸或双丙戊酸联合使用等；③变更了一些小标题，如将“万古霉素和去甲万古霉素”改为“糖肽类抗菌药物”、“甲硝唑和替硝唑”改为“硝基咪唑类抗菌药物”等。

在按类别概述各类抗菌药物时，2015年版《指导原则》重点给出了各类抗菌药物的抗菌活性特点，然后列举了主要品种并点评了不同品种的差异；适应证的表述较为谨慎，基本为国内外药品说明书标注的适应证，同时婉转表述了个别潜在适应证，如泊沙康唑对毛霉等接合菌有抗菌活性等。未涉及超药品说明书用药，但也不否认部分超药品说明书用药的合理性。

但笔者认为，2015年版《指导原则》在介绍抗菌药物品种时有过于齐全的倾向。比如，硝基咪唑类抗菌药物中列出了甲硝唑、替硝唑和奥硝唑3个品种，却未注明它们之间的差异。事实上，国内并无足够的反映厌氧菌已对甲硝唑出现什么程度的耐药的证据，故在临床上主要推荐选用甲硝唑是有效而经济的导向，即使美国至今在《热病：桑福德抗微生物治疗指南（新译第43版）》中硝基咪唑类抗菌药物也只列出了甲硝唑1个品种。国内一些地区将甲硝唑、替硝唑、奥硝唑甚至左奥硝唑均列为临床选用品种，且均列入医保可报销目录，不仅误导临床用药、浪费卫生资源，而且对控制细菌耐药性发展也极为不利。又如，氧头孢烯类抗菌药物已在世界上许多国家停止生产和使用，因为临床上己有抗菌活性类同或更优的品种可以选用，同时该类抗菌药物中的拉氧头孢对凝血功能的影响非常突出，所以在制定2004年《指导原则》时决定不予推荐，《热病：桑福德抗微生物治疗指南（新译第43版）》亦是如此。但2015年版《指导原则》却列入了氧头孢烯类抗菌药物，似不应该。

此外，笔者认为，熟悉同类抗菌药物不同品种间的差异是提高临床合理用药水准的关键之一。而2015年版《指导原则》在这方面做得不够，部分内容给人一种是药品说明书的归纳的印象。

2.4 各种细菌性感染疾病的经验性抗菌治疗原则

该部分概述了临床上常见的各种细菌性感染疾病及其治疗原则，内容主要包括疾病的基本情况、治疗原则和病原治疗3个部分，病原治疗尽量以表格表示。具体叙述时简繁不一，这与要以一定篇幅说清楚每种疾病及其治疗原则非常困难、甚至有可能被误解以及个别观点本身也可能存在争议有关。因此，该部分内容主要在于帮助临床医师和药师树立全局感，而不宜作为诊治的具体依据。

笔者认为，在叙述各种细菌性感染疾病的治疗原则时首先就应以表格简明给出针对不同病原菌感染治疗的首选和可选抗菌药物。这样，在其后叙述病原治疗时就不必重复叙述了，而只需指出需特别注意的问题。此外，个别推荐的抗菌药物并不恰当。比如，治疗对青霉素过敏的急性细菌性咽炎及扁桃体炎患者，不宜选用四环素；即使是治疗对氟喹诺酮类抗菌药物敏感的溶血性链球菌所致感染患者，通常也可选用更为安全的大环内酯类抗菌药物，而不必使用氟喹诺酮类抗菌药物。

2.5 附录

附录为新增内容，主要收录了2012年8月起实施的《抗菌药物临床应用管理办法》、2009年3月印发的《卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》、2011年4月印发的《2011年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案》、2012年3月印发的《2012年全国抗菌药物临床应用专项整治方案》、2013年5月印发的《2013年全国抗菌药物临床应用专项整治方案》、2014年4月印发的《国家卫生计生委办公厅关于做好2014年抗菌药物临床应用管理工作的通知》、2015年7月印发的《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理工作的通知》这7个国家卫生计生委文件以及《关于应对我国抗生素使用诸多问题的专家观点》等文章，目的是方便临床医师和药师查阅并从宏观层面了解国家对抗菌药物临床管理的相关要求及其沿革[5]。

3 作用定位

2015年版《指导原则》是抗菌治疗和抗菌药物合理使用的纲领性文件，是促进抗菌药物临床管理和合理使用的技术支撑，可帮助临床医师和药师等专业人员理解抗菌治疗的基本原则、思路以及各类抗菌药物的临床定位。但正如上所述，2015年版《指导原则》并不宜用作细菌性感染疾病治疗的具体依据，临床实践中应根据各部位或各病原菌感染的相关临床指南来实施诊治[10]。2015年版《指导原则》也可能与相关临床指南存在矛盾的地方。需理解的是，相关临床指南的内容不应超出2015年版《指导原则》的原则要求。

4 结语

通过行政层面的不断推动以及各医疗机构的积极响应，经过10余年的努力，我国在遏制细菌耐药、规范抗菌药物合理使用方面取得了很大的成绩，同时在抗菌药物临床管理方面积累了丰富的经验，管理团队和专业队伍均日渐成熟。不过，我国细菌耐药形势依然严峻（如产ESBLs菌株检出率增加、屎肠球菌和鲍曼不动杆菌耐药性上升等），感染性疾病的抗菌治疗水准也仍需提高。因此，我们今后仍需按照2015年版《指导原则》的要求，强化有关抗菌药物临床使用的管理措施，进一步减少和遏制细菌耐药，真正实现安全、有效、经济地使用抗菌药物治疗患者的目标。

致谢：本文中的许多观点来自于作者参加的“第三期全国《抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）》培训班”上各位专家的观点，在此特别说明并表示感谢 ！

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