粉末包衣技术在辛伐他汀片中的应用

顾煜+高静+胡岩

摘 要 目的：研制一种提高辛伐他汀片稳定性的处方工艺。方法：使用共聚维酮S630作为隔离材料对辛伐他汀原料进行包衣，再混合辅料干压。结果：本品经加速试验（40 ℃，相对湿度75%）6个月，其各项质量指标仍符合国家质量标准（单一杂质≤1%，总杂质≤3%）。结论：新工艺可以有效解决产品的稳定性问题。

关键词 辛伐他汀片 稳定性 粉末包衣 有关物质

中图分类号：R944.4； R972.6 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2016）05-0076-05

Application of powder coating in simvastatin tablets

GU Yu*， GAO Jing， HU Yan

（Shanghai Sine-Wanxiang Pharmaceutical Co. Ltd.， Shanghai 201703， China）

ABSTRACT Objective： To develop a formula for improving the stability of simvastatin tablets. Methods： PVP S630 was used as an isolation material to coat the simvastatin first， and then mixed with other excipients， which finally was squashed. Results： The quality indicators of the product were remained in line with national quality standards （single impurity ≤ 1%， total impurity ≤ 3%） after an accelerated test（T=40 ℃，relative humidity=75%）was performed for 6 months. Conclusion： The new technology can effectively solve the problem of the stability of the product.

KEY WORDS simvastatin tablet； stability； powder coating； related substances

辛伐他汀是HMG-CoA还原酶抑制剂，一个功能强大的降血脂药物，于20世纪80年代末上市，已在许多国家成为一个非专利制剂，作为他汀类药物中的首选而被广泛使用于临床实践中[1]。当使用剂量为5～80 mg时，其最高可降低低密度脂蛋白（LDL）50%[2-3]。

由于辛伐他汀分子中含有内酯键，化学结构不稳定，从而容易造成片剂的稳定性问题[4-5]。传统制备方法对于辅料的选择及用量有诸多限制，生产上也不容易控制质量。

本公司在早期生产辛伐他汀片剂时，采用两次干压法，生产的产品符合当时《中国药典》2005年版二部的标准；但《中国药典》2010年版二部新规定了辛伐他汀片单一杂质不得超过1%，总杂质不得超过3%，按照原使用的两次干压法生产出的辛伐他汀片在储藏期可能杂质超标；因此我们尝试了多种制备工艺后，开发出一种先使用粉末包衣技术对辛伐他汀原料进行包衣，再混合辅料干压的制片工艺，使辛伐他汀片剂稳定性符合《中国药典》2010年版二部新规定[6]。

1 材料和方法

1.1 仪器与设备

多功能试验机 DPL微型（重庆精工制药机械有限责任公司）；旋转式压片机 ZP-8型（上海信源制药机械有限公司）；电子计重秤 AD-1型（上海凯士电子有限公司生产）；分析天平 BP-221S型（德国赛多利斯公司生产）；高效液相色谱仪1200 series（美国Agilent Technologies）。

1.2 原料与试剂

辛伐他汀原料（浙江京新药业股份有限公司）；辛伐他汀对照品（中国药品生物制品检定所）；乙腈（MERCK，HPLC级）；磷酸，氢氧化钠，磷酸二氢锂（永华精细化学品有限公司，AR级）；磷酸二氢钠（永华化学科技有限公司，GR级）。

1.3 处方工艺

综合参考原处方及相关文献后[7-14]，新处方在原处方的基础上增加了共聚维酮S630作为隔离膜包衣材料、无水乙醇作为溶剂，其他辅料用量与原处方一致。其中微晶纤维素和乳糖为填充剂[9]，硬脂酸镁为润滑剂，微分硅胶为助流剂[12]，丁基羟基茴香醚（BHA）为抗氧剂[13]。

新工艺先将共聚维酮S630及BHA配制成包衣液对辛伐他汀原料包衣，再混入其他辅料干压[14]。处方见表1。

1.3.1 原料包衣

将辛伐他汀原料过45目筛，置沸腾包衣机内，开机加热；按照处方配制包衣液；当沸腾包衣机内物料温度达到35 ℃时开始喷液，整个包衣过程中控制物料温度在40 ℃以下，直至全部喷完；包衣结束后，物料分别过30目筛和80目筛，剔除大于30目颗粒及小于80目细粉。

1.3.2 压片

将处方量的微晶纤维素、乳糖、硬脂酸镁和微粉硅胶过30目筛，筛下的辅料及经包衣的原料混合均匀，压片即得到产品。

1.4 溶液配制

溶剂Ⅰ：乙腈-0.05 mol/L醋酸钠溶液（8∶2），用冰醋酸调节pH值至4.0。

溶剂Ⅱ： 乙睛-0.01 mol/L磷酸二氢钾溶液（60∶40），用磷酸调节pH值至4.0。

溶出介质：含0.5%十二烷基硫酸钠的0.01 mol/L磷酸二氢钠缓冲液，用50%氢氧化钠溶液调节pH值至7.0。

辛伐他汀酸溶液：称取辛伐他汀对照品20 mg置50 ml量瓶中，加0.2 mol/L氢氧化钠溶液-乙腈（1∶1）的混合溶液5 ml振摇使溶解，放置5 min后用稀盐酸中和，加溶剂Ⅱ至刻度，摇匀。

其他溶液的配制见表2。

1.5 色谱条件与系统适用性试验

1.5.1 有关物质测定色谱条件与系统适用性试验

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂[15]（色谱柱规格为4.6 mm×33 mm， 3 μm或性能相当）；以乙睛-0.1%磷酸溶液（50∶50）为流动相A， 0.1%磷酸的乙睛溶液为流动相B，按表3进行梯度洗脱[16]；流速为3.0 ml/min；检测波长为238 nm[17]。取系统适用性试验溶液10 μl注入液相色谱仪，按表3梯度洗脱，记录色谱图，辛伐他汀酸峰与洛伐他汀峰之间的分离度应符合要求，洛伐他汀峰与辛伐他汀峰之间的分离度应大于4.0，理论板数按辛伐他汀峰计算不低于2 000[6]。

1.5.2 含量测定色谱条件与系统适用性试验

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂[15]；以0.025 mol/L磷酸二氢钠溶液（用磷酸或氢氧化钠调节pH值至4.5）-乙腈（35∶65）为流动相；检测波长为238 nm[17]，取系统适用性溶液20 μl注入液相色谱仪，记录色谱图，辛伐他汀与洛伐他汀两峰之间的分离度应不小于3，理论板数按辛伐他汀峰计算不低于2 000[6]。

1.6 检测方法

1.6.1 有关物质检测方法

取对照品溶液10 μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使辛伐他汀主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%，再精密量取供试品溶液和对照溶液各10 μl，分别注入液相色谱仪，按表3梯度洗脱[16]，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如显杂质峰，扣除相对保留时间0.3倍前的辅料峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积（1.0%），各杂质峰面积的和不得大于对照品溶液主峰面积的3倍（3.0%）。（供试品溶液中任何小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰可忽略不计）。

1.6.2 含量检测方法

精密量取含量测定用供试品与对照品溶液各20 μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；并按外标法以峰面积计算[6]。

1.6.3 含量均匀度

取含量均匀度供试品溶液，取10片照含量测定项下的方法测定每片含量。

计算， A+2.2S应不大于15.0[6]。按外标法以公式（1）测定含量均匀度。

含量均匀度（%）=

1.6.4 溶出度

照含量测定项下的色谱条件，按表2溶出度测定项下取供试品溶液和对照品溶液各20 μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以公式（2）计算每片的溶出度[6，12]。

2 结果

2.1 系统适应性试验结果

有关物质项系统适用性：R=3.16，R=4.82，n=2 101，RSD=0.09%；含量项系统适用性： R=7.32，n=14 286，RSD=0.15%。含量均匀度和溶出度系统适用性同含量系统适用性。其中R为辛伐他汀-辛伐他汀酸溶液的分离度，R为辛伐他汀-洛伐他汀的分离度，n为理论塔板数，RSD为相对标准偏差。

2.2 粉末包衣收率

辛伐他汀原料有少量结团现象，在包衣前先过45目筛网预处理，原料可以完全过筛。包衣完成后分别过30目及80目筛网，剔除大于30目的颗粒和结块及小于80目的细粉。经过原料含量折算后的三批样品（X120301，X120302，X120303）粉末包衣收率分别为71.3%，76.4%，69.5%。

2.3 质量检验结果

经处方工艺改进后，产品的杂质指标有明显改善，溶出度较原工艺有所下降，其余指标与原工艺没有明显差别，所有指标都符合国家标准[6]（表4）。

2.4 稳定性考察

将新工艺产品3批样品（批号为X120301，X120302 ，X120303）按市售包装（7片/板铝塑包装）于加速考察箱（40 ℃，相对湿度75%），在不同时间，依照国标通行的稳定性试验规定进行试验。与原工艺产品（批号为100501，100504，100602）测定数据对比见图1。

从图1数据可见，原工艺生产的产品在加速考察一个月时已见单一杂质超标，加速考察至三个月时总杂质全部超标；而新工艺生产的产品经过6个月加速考察，无论单一杂质还是总杂质指标均在药典标准范围（单一杂质≤1%，总杂质≤3%）之内，表明其稳定性良好。

3 讨论

辛伐他汀片的稳定性问题是由于辛伐他汀原料本身的化学不稳定造成的，而众多辅料也会对其稳定性造成影响[4]，与其去调整不同辅料来适应原料的化学特性，不如将原料隔离起来，创造一个封闭单一的化学环境来保证原料的稳定性。本方案使用PVP S630预先对辛伐他汀原料进行包衣隔离，再混合辅料直压的方法，可以有效解决因原料化学性质及辅料影响而造成的制剂稳定性问题，各项检验指标都能符合药典标准[6]。

试验中发现，新工艺生产的片剂溶出度有所下降。我们认为可能是由于辛伐他汀原料被包合在PVP S630的薄膜中，在药物释放时，首先须要将薄膜溶解，由此延迟了药物的释放。尽管溶出度指标相对于原工艺生产的片剂有所下降（约2%～3%），但还是远高于药典的限度（80%）。

此外，由于本方案增加了一道粉末包衣工序，使粉末包衣的收率仅在70%左右，原料的损耗较大，导致生产成本增加。好在辛伐他汀原料在国内有众多厂家生产，工艺成熟，价格低廉，综合考虑质量因素，该方案还是可适用于工业化生产。

参考文献

[1] 张燕. 挪威提议辛伐他汀应为首选药[J]. 国外药讯， 2005（5）： 40-40.

[2] 张俊峰. 辛伐他汀降脂疗效观察[J]. 当代医学， 2008， 14（22）： 9-10.

[3] Veronin MA， Nguyen NT. Comparison of simvastatin tablets from the US and international markets obtained via the internet[J]. Ann Pharmacother， 2008， 42（5）： 613-620.

[4] 李燕， 赵利刚， 靖博宇， 等. 不同辅料对辛伐他汀片剂稳定性的影响[J]. 中国药剂学杂志， 2009， 57（5）： 101-107.

[5] 王维亚， 廉云飞， 施海斌， 等. 辛伐他汀片降解途径探究和处方工艺优化[J]. 广州化工， 2013， 41（02）： 58-61.

[6] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典2010年版（二部）[M]. 北京： 中国医药科技出版社， 2010： 368-369.

[7] Patel R， Patel M. Preparation， characterization， and dissolution behavior of a solid dispersion of simvastatin with polyethylene glycol 4000 and polyvinylpyrrolidone K30[J]. J Disper Sci Technol， 2008， 29（2）： 193-204.

[8] Janson KA. Orally disintegratable simvastatin tablets： US2007087050 （A1） [P]. 2007-04-19.

[9] 蔡平原. 辛伐他汀片处方筛选及稳定性研究[J]. 海峡药学， 2008， 20（6）： 35-37.

[10] 赵静. 辛伐他汀片的处方工艺优化[J]. 河北工业科技， 2011， 28（1）： 30-32.

[11] 高湘， 马友锋， 张选军， 等. 辛伐他汀片剂的处方工艺改进及质量评价 [J]. 中国药业， 2011， 20（16）： 47-48.

[12] 顾珽， 常艳玲， 董佳丽. 辛伐他汀片处方工艺筛选及溶出度一致性评价[J]. 上海医药， 2015， 36（5）： 71-73.

[13] 王永军. 辛伐他汀片中抗氧剂的选用[J]. 山东医药工业， 2000， 19 （5）： 34-36.

[14] 辛正洪， 宋梦薇， 葛志强. 辛伐他汀片粉末的直接压片工艺[J]. 中国医院药学杂志， 2005， 25（12）： 94-95.

[15] 林缨， 谢剑炜. 高效液相色谱法测定辛伐他汀含量及其有关物质[J]. 药物分析杂志， 2005， 25 （5）： 2009-2010.

[16] 郑金琪， 郑国钢， 李会林， 等. 梯度洗脱HPLC测定辛伐他汀片的含量和有关物质[J]. 中国药学杂志， 2010， 58（9）： 702-705.

[17] Vuleti？ M， Cindri？ M， Koruznjak JD. Identification of unknown impurities in simvastatin substance and tablets by liquid chromatography/tandem mass spectrometry[J]. J Pharm Biomed Anal， 2005， 37（4）： 715-721.