癫痫发病相关的ERK信号通路的研究现状

王伟涛张永全

（1.广西中医药大学，广西 南宁 530001；2.广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530001）

癫痫发病相关的ERK信号通路的研究现状

王伟涛1张永全2

（1.广西中医药大学，广西 南宁 530001；2.广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530001）

信号转导通路在癫痫中的作用是近年来癫痫基础研究的热点。其中细胞外信号调节激酶（ERK1/2）信号转导通路是一条重要的信息传递通路，可通过磷酸化后参与神经元的兴奋过程，进而影响癫痫的发病机制，研究认为， ERK1/2磷酸化是癫痫发作过程中细胞的早期反应之一，可作为阻止癫痫发作的潜在治疗靶点。文章主要从对ERK信号通路的认识以及ERK信号通路如何参与癫痫的发病机制、ERK信号通路相关的癫痫治疗来阐述当前的研究进展，为寻求治疗癫痫新药物提供理论依据。

癫痫；ERK信号通路；治疗靶点；研究现状

癫痫是一组反复发作的神经元异常放电所致的暂时性中枢神经系统功能失常的慢性疾病。目前癫痫的患病率为4‰～9‰，由世界卫生组织在我国组织的大规模的调查报告为8‰，我国现有癫痫病人1000多万人，新发病率为25/10万/年，每年新增发病人数约为40万人。在癫痫患者中，儿童和青少年仍是癫痫高发人群，癫痫人群的治疗状况令人担忧。因此，积极寻找预防和治疗癫痫的方法成为当今我国乃至世界所面临的紧迫任务之一。研究认为，ERK1/2磷酸化是癫痫发作过程中细胞的早期反应之一，可作为阻止癫痫发作靶的潜在治疗点。现就与癫痫发病相关的ERK信号通路的研究现状做一综述。

1 ERK信号转导通路的含义

信号转导通路在癫痫中的作用是近年来癫痫基础研究的热点，是 MAPK 家族中的重要成分，也是 MAPK 家族中第一个被克隆的成员［1］，该通路广泛存在于中枢神经系统，在细胞生长、分化、增殖等方面起着很重要的作用。细胞外信号调节激酶（ERK1/2）信号转导通路是其中一条重要的信息传递通路，多数学者认为ERK1/2信号转导途径为一种抗凋亡信号，有益于神经元的存活。但也有研究认为ERK1/2途径底物表达以及活性增强是海马损伤的关键因素。癫痫发作可引起神经细胞损伤，包括坏死和凋亡。在病理和生理条件下，ERK1/2信号转导通路通过调节蛋白合成和基因表达等影响轴突生长、突触重塑和神经元的兴奋性等［2］。

2 ERK通路参与癫痫的发病机制

现普遍认为，ERK1/2的激活在癫痫发作早期可能具有保护作用，但其持续激活会启动凋亡级联反应，导致神经元凋亡，并且参与海马胶质细胞增生［3］。癫痫发作会造起神经元损伤、凋亡，胶质细胞增生，颞叶癫痫会形成海马硬化。在此过程中，ERK信号通路可能发挥了重要作用。薛梅等［4］通过免疫组织化学方法检测ERK1/2在致痫灶内的表达情况，证实了癫痫发作后刺激了ERK1/2的表达，ERK1/2在癫痫发作初期通过特定的信号转导通路发挥抗凋亡作用，有利于神经元存活，但随着癫痫的进一步发生发展则发挥促凋亡作用。Zhao［5］等在研究中证实了ERK1/2在痫性放电时，Ⅰ型代谢性谷氨酸受体（ImGluR）通过酪氨酸酶依赖的过程激活了ERK1/2，并且 ERK1/2的活化是海马内长时程痫样放电所必需的，这说明ERK1/2参与了致痫作用。Merlo等［6］发现4-氨基吡啶（4-AP）作用于大鼠海马脑片10～15分钟后，神经元开始放电，大约20分钟后ERK1/2磷酸化达峰值，并且持续至2小时仍高于正常组30%左右。特异性MEK抑制剂U0126显著抑制了ERK的活化，同时发作期神经元放电完全消失，发作间期放电显著减少，提示ERK参与了神经元同步化活动。Carolyn R等［7］认为ERK1/2的增加可能是癫痫发作时最早被激活的神经元细胞免疫组化指标。Xu等［8］在离体细胞模型中，海马神经元癫痫样放电后30min，ERK1/2的磷酸化即达到峰值。de Lemos等［9］在海人酸小鼠模型中发现了 ERK1/2的磷酸化明显增强。Yi等［10］在癫痫模型中发现癫痫发作时ERK的激活可能促进放射状胶质神经前体细胞的增值。Di Maio等［11］认为ERK1/2磷酸化是癫痫发作过程中细胞的早期反应之一，也可作为阻止慢性癫痫的潜在治疗靶点。

虽然已经有多种报道证明ERK信号通路在癫痫模发病过程中起着重要作用，但是其起作用的机理尚不十分清楚。目前可以证实的是 ERK通路激活的主要途径为 Raf/Ras/ MEK/ERK［12］。该通路可由多种胞外刺激物激活，例如生长因子、G蛋白耦联受体等，信号通路上游的生长因子受体结合蛋白2是起桥梁作用的连接蛋白，它的SH2结构域分别与受体结合，形成生长因子受体结合蛋白2/核苷酸交换因子复合物，然后使Ras发生磷酸化从而激活Ras，Ras与Raf等结合，选择性激活MEK，活化的MEK进一步激活ERK，ERK进入核内，进一步激活核因子KB、C-Myc、C-Jun、C-Fos、Sap、Ets1、Flk1、Stat和环腺苷酸反应元件结合蛋白等转录因子，其中如c-fos，也被称为细胞内的第三信使，它属于 ERK 的下游因子，在正常生理状态下，c-fos只有很低的表达水平，但癫痫或者机械性损伤均可激活钙离子通道使Ca2+内流，细胞内Ca2+浓度增高从而诱导c-fos高表达，导致 ERK 信号通路被激活，进入细胞核内，可以促进环腺苷酸应答元件结合蛋白（CREB）等转录因子的磷酸化［13］，从而对c-fos产生相应的激活作用，进而影响到 CNS（中枢神经区域）的形态、结构和功能长时程的改变。

3 目前可能与 ERK信号通路相关的一些抗癫痫治疗手段

与癫痫发病相关的ERK信号通路的发现，为我们研究癫痫发病机制及治疗提供了一个新的解决思路。目前在一些抗癫痫治疗手段中，都可能与ERK 信号通路密切相关。

（1）丙戊酸钠是传统的抗癫痫药物，刘华等［14］用实验证实了不同浓度的丙戊酸均能显著抑制海马神经元痫样放电后ERK1/2的活化，且不同浓度的丙戊酸降低 ERK1/2的磷酸化水平的差异无显著差异。另外，丙戊酸降低 ERK1/2的磷酸化水平具有明显的时效性，丙戊酸在有效浓度50mg/L，放电前30min加入时，ERK1/2磷酸化水平以及对GAP-43和SYP的影响最大。这也与临床抗癫痫的治疗基本原则相吻合。

（2）近年来使用伽马刀治疗难治性癫痫的报道越来越多，并且逐步得到认可，尹昱等［15］用实验证明了低剂量伽玛刀照射在控制癫痫发作大鼠并能够改善认知功能的同时，大鼠海马组织及额叶中的CREB、CaMKII蛋白表达明显减少，而ERK1/2显著增加，提示低剂量伽玛刀能够通过改变靶区皮层及海马组织中上述生物学分子的表达及活性，从而发挥抗癫痫和改善认知功能的作用。

（3）神经电刺激技术在癫痫诊断及治疗领域的应用已有一定历史并取得了肯定的效果，杨忠华等［16］将针刺和电刺激结合起来治疗局灶性脑缺血，通过电针干预MAPK/ERK信号通路的表达，发现电针可以调控MAPK/ERK信号通路，干预MAPK/ERK信号通路对神经元产生的毒性作用，对大脑起到保护的作用。虽然神经电刺激术在癫痫治疗中的作用不断受到关注，但是否是通过参与ERK信号转导通路来发挥抗癫痫作用，仍有待进一步的研究。

（4）中药防治癫痫具有副作用少，毒副反应轻等特点。传统的一些中药，如石菖蒲、三七等都具有明显的抗癫痫作用，有研究表明川芎中的川芎嗪［17］，可通过阻断钙通道抑制钙离子内流，从而阻断c-fos基因的启动，而c-fos，也被称为细胞内的第三信使，它属于ERK 的下游因子，因此川芎嗪可能通过参与ERK信号转导通路来发挥抗癫痫作用。另外在一些中药复方中，如舒郁胶囊［18］也可以纠正抑郁情绪模型大鼠血清引起的海马神经元中的P-ERK1/2水平异常升高的状态。另有大量药理研究表明，天麻、青阳参、丹参、牡丹皮、钩藤、桂枝等中药的有效成分也具有对抗多种癫痫模型的作用。但是否通过参与ERK信号转导通路来发挥抗癫痫作用，则有待进一步研究。

综上所述，细胞外信号调节激酶ERK是脑源性神经营养因子发挥保护作用最可能的细胞内机制，但是ERK 信号通路并不一定是参与癫痫发病的唯一机制。因此采用药物维持保护性信号通路的激活，是临床治疗癫痫的重要思路。可作为阻止癫痫发作的潜在治疗靶点，为寻求治疗癫痫的新药物提供理论依据。

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Epilepsy related research status quo of ERK signaling pathway

The role of signal transduction pathways in epilepsy is epileptic basic research hotspot in recent years. The extracellular signal regulating kinase （ERK1/2） signal transduction pathway is an important message， after through phosphorylation in neuronal excitatory process， thus influence the pathogenesis of epilepsy， Studies suggest that ERK1/2 phosphorylation is one of the early response of cells in the process of epileptic seizures， can be used as potential therapeutic targets to prevent seizures. This article mainly from the understanding of ERK signaling pathway and how ERK signaling pathways involved in the pathogenesis of epilepsy， epilepsy treatment of ERK signaling pathways related to illustrate the current research progress， which provides the theoretical basis for new drugs to treat epilepsy.

Epilepsy； ERK signaling pathway； therapeutic targets； research status

R742

A

1008-1151（2016）01-0070-02

2015-12-10

王伟涛，广西中医药大学在读研究生。

张永全，广西中医药大学附属瑞康医院神经内科主任医师，教授，研究生导师，从事神经内科临床、教学及科研工作。