血栓事件中西医结合防治现状及展望

毛　威

浙江中医药大学附属第一医院(杭州 310006)，E-mail：maoweilw@163．com



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血栓事件中西医结合防治现状及展望

毛威

浙江中医药大学附属第一医院(杭州 310006)，E-mail：maoweilw@163．com

摘要：血栓性事件发病率日益升高，其中血栓形成是导致心脑及外周血管血栓性事件的关键病理环节。抗栓西药近年来取得了很大进展，不断涌现的新型抗栓药物为临床提供了更多选择，但也存在着诸多问题。中医药在血栓前状态防治、改善血小板抵抗、保护血管内皮及调节凝血系统平衡等方面有独特作用，进一步发挥中西医结合抗栓治疗的特色及优势值得深入探讨。

关键词：血栓形成；中西医结合；抗栓治疗；血栓预防

毛威，男，浙江大学医学院心血管内科学博士研究生毕业，医学博士，现为浙江省中医院、浙江中医药大学附属第一医院、浙江中医药大学第一临床医学院常务副院长，心血管内科学教授、主任医师、博士生导师，浙江省中西医结合心血管重点创新类学科带头人，入选浙江省新世纪151人才培养对象。从事心血管内科学教学、科研与临床工作26年，擅长各类心血管疾病的诊疗及危急重症的抢救，尤其在介入性心脏病学领域有很深造诣，完成各类心导管介入诊疗手术逾四千例。

主要研究方向：冠状动脉粥样硬化性心脏病的基础和临床研究、快速心律失常的发生机制研究、高血压发病机制及临床治疗研究。相关研究分别获得10余项国家自然科学基金和省部级、厅局级等各类课题资助，先后获得浙江省医药卫生和浙江省中医药科学技术一、二、三等奖多项，曾获浙江省高校首届青年教师教学基本功比赛优秀奖。在SCI收录等杂志上发表论文50余篇，参编专著8部。培养心血管内科学博士后和博硕士研究生近20名。现任中国中西医结合学会心血管专业委员会常务委员、中国医师协会中西医结合医师分会心血管病学专家委员会副主任委员、中国医师协会中西医结合医师分会心脏介入专家委员会副主任委员、中国医师协会心血管内科医师分会指南与共识工作委员会委员、浙江省医学会心血管病分会第七届委员会副主任委员、浙江省中西医结合学会第四届心血管病专业委员会主任委员、世界中医药学会联合会介入心脏病专业委员会副会长、浙江省医学会起搏与电生理分会常务委员。

作为主要成员参与组建了浙江省中医优势病种研究推广中心，作为主要成员组织制定了《浙江省中医(中西医结合)单病种诊疗规范》并在全省医疗机构推广，作为重要成员参与了浙江省第三轮综合性医院和中医院系统等级医院评审标准的制定。

血栓相关疾病在中国具有较高的发病率、致残率和致死率，如2000年相关报道显示我国急性心肌梗死发病率为45/10万～55/10万，总病死率在5%～30%，且随年龄的增长而逐渐增加[1]；急性脑梗发病率达120/10万～180/10万，住院急性脑梗死患者1年死亡/残疾率达33．4%～ 44．6%[2]；房颤可使患者卒中风险显著增加5倍，70岁房颤患者脑卒中年平均发生率为3．5%[3]。静脉血栓栓塞症(VTE)包含肺栓塞(PE)及深静脉血栓形成(DVT)，其年发病率为100/10万～200/10万人[4]，我国1997年—2008年统记研究显示国内肺栓塞发生率为0．1%[5]，PE/VTE患者30 d全因死亡率为9%～11%，3个月全因死亡率为8．6%～17%[6]。

血栓相关疾病带来了沉重的医保、经济、社会负担，占用大量医疗资源，因此，血栓事件的防治在心脑血管疾病中占有重要地位，为近年来的研究重点和热点。目前临床上应用的抗血栓药物按作用机制主要分为抗血小板聚集类药物、抗凝药及溶栓药[7]。西药抗栓治疗有效但常伴有一定不良反应及副反应，且无论在急性期救治抑或慢性期预防阶段距离最终解决问题尚存很多问题有待进一步研究，中医药在防治血栓事件及血栓前状态方面作用日益受到重视。

1血栓形成过程和机制

血栓形成是指在一定条件下，循环血液中有形成分在血管内形成栓子，造成血管部分或完全堵塞，导致急性心肌梗死、缺血性脑卒中等急性事件发生[7]。血管内皮损伤、血液理化性质及血流动力学改变是血栓形成的重要危险因素，动脉血栓形成基础病变为动脉损伤或者粥样硬化，致使血小板在斑块破溃处黏附聚集启动凝血，而静脉血栓形成的主要因素是各种原因导致的静脉淤血和高凝状态[8]。

2血栓事件西药防治现状

2．1抗血小板药物血小板活化在血栓形成中起着重要作用，因此抗血小板是防治动脉性血栓事件的关键，也是当前冠心病及急性冠脉综合征(ACS)患者的治疗基石。

阿司匹林、氯吡格雷是目前常用的抗血小板药物，在动脉性疾病抗栓治疗中处于重要地位，并且CHARISMA、CURE等[9-10]研究表明，两者联用的双联抗血小板方案(dual antiplatelet therapy，DAPT)能进一步显著减少稳定型冠心病及ACS患者心血管事件，改善其预后，但出血风险也相应增加。

目前新型的P2Y12受体抑制剂，如普拉格雷和替格瑞洛等，因TRITON-TIMI38及PLATO等研究证实，其抑制血小板作用不亚于甚至优于氯吡格雷，而被欧美指南推荐用于ST段抬高性心肌梗死患者(STEMI)及非ST抬高ACS患者(NSTE-ACS)，使得氯吡格雷不再是P2Y12受体拮抗剂的唯一选择，但该类药物用于稳定性冠状动脉疾病的证据尚不充分。

GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，如替罗非班等的出现也为临床提供了更多选择。研究证实常规DAPT基础上加用替罗非班可有效预防PCI术后支架内的血栓形成。目前欧美指南均推荐该类药物可用于ACS直接PCI术中治疗或某些情况PCI术前的上游治疗，如ACS高危患者早期治疗等。抗血小板治疗得到大量临床试验佐证，但在减少出血等不良反应，改善阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗等方面仍有大量工作待深入研究。

2．2抗凝药合理的抗凝治疗可显著减少房颤、ACS及静脉血栓患者心血管事件发生率，是该类患者重要的防治措施之一。对于STEMI急性期以及NSTE-ACS患者，指南推荐在无明确的禁忌证时，均应接受抗凝治疗[11-12]。

目前临床常用抗凝药物包括维生素K拮抗剂如华法林、肝素和低分子肝素、凝血Ⅹ因子抑制剂如磺达肝癸钠、凝血酶抑制剂如比伐卢定等。肝素和低分子肝素临床证据充分，指南推荐用于ACS、骨科手术、静脉血栓栓塞症、脑血管栓塞等血栓栓塞性疾病的防治。并且相比于普通肝素，低分子肝素如依诺肝素因疗效和安全性确切、使用方便、半衰期长、无需监测等优点应用日益广泛。人工合成的Ⅹ因子抑制剂磺达肝癸钠主要用于髋关节、膝关节手术等下肢骨科手术以及心梗、静脉血栓栓塞症等的防治，对于保守治疗或出血风险较高的NSTE-ACS患者可作为优选[12]。比伐卢定是新型凝血酶抑制剂，对于行PCI的ACS患者其疗效及安全性得到了ACUITY、ISAR-REACT-4、HORIZONS-AMI等多项大型研究证实，抗凝疗效确切，且出血并发症发生率低，多国指南中均以ⅠB类证据进行推荐[11-12]，但相应拮抗剂缺乏、价格较高等不足也限制了其临床应用。

口服抗凝药物华法林的临床应用价值已获肯定，但由于治疗窗窄、容易受各种药物及食物影响，并且需要频繁、持续监测凝血酶原时间国际标准化比值(INR)，致其临床应用存在局限性。近年来研发的新型口服抗凝剂(New oral anticoagulants，NOACs)，如直接凝血酶抑制剂达比加群酯，Ⅹa 因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班等，因其可有效预防血栓事件，并且出血风险低，无需常规监测，应用方便等特点而具有良好临床应用价值。

目前NOACs用于非瓣膜性房颤栓塞事件及静脉血栓事件防治的循证证据相对充分。RE-LY、ROCKET-AF及ARISTOTLE等试验表明NOACs预防房颤栓塞事件疗效不劣于甚至优于华法林，同时伴有更低的出血风险[13-15]。对于静脉血栓栓塞，RECORD系列研究、EINSTEIN及AMPLIFY等研究表明NOACs预防骨科术后静脉血栓不劣于依诺肝素，防治深静脉血栓形成疗效也不劣于依诺肝素联合华法林，并且NOACs使得该类患者抗凝治疗趋于简单，避免了凝血功能频繁的监测[16-17]。基于此，NOACs得到了较多指南的推荐，但NOACs本身也存在一定局限性，如缺乏特异性拮抗剂，价格昂贵，受制于肾功能，不推荐用于瓣膜病等。

2．3溶栓药溶栓治疗主要用于急性血栓事件，在急性心肌梗死(AMI)、急性缺血性脑卒中、肺栓塞及深静脉血栓等疾病的急性期救治中证据充分。溶栓治疗特别是超早期溶栓对于急性缺血性脑卒中患者是目前最重要的恢复血流措施，国内主要的溶栓药为重组组织型纤溶酶原激活剂(rtPA)和尿激酶[2]。目前研究认为抢救急性脑卒中缺血半暗带组织的有效时间窗为4．5 h或6 h内[2]。但在时间窗内能进行有效溶栓的患者比例较低，且存在出血、再灌注损伤及再闭塞等并发症，临床应用因权衡利弊。对于急性心肌梗死患者，目前广泛开展的急诊PCI能有效恢复血运重建因而优势显著，但是在国内医疗水平和资源不平衡环境下，溶栓治疗仍有重要地位，特别是在基层医院。近期的一项研究表明，STEMI患者接受急诊溶栓治疗的30 d病死率并未显著劣于急诊PCI[18]。但临床资料显示，目前即使最佳的溶栓方案也仅能使54%左右AMI患者得到充分血管再灌注，且伴有一定的出血风险。故如何提高急诊溶栓疗效，并减少出血等副反应仍需更多研究。

3血栓事件中医药防治现状

中医对血栓病有较深的认识，如《素问·至真要大论》曰：“寒淫所胜，血变脉中……民病厥心痛”，《灵枢·痈疽》曰：“寒气客于经脉之中则血泣，血泣则脉不通。”其理论认为血栓形成多由血脉不通、血凝不流导致的血瘀证所致，其中寒凝血脉是其主要病因。血得温则行，遇寒则凝，故其治法多以活血化瘀为主，辅以益气、温阳、行气等。现代以陈可冀院士为代表的中医或中西医结合专家认为，“血脉瘀阻”“毒损血脉”导致“瘀”“毒”互结从化是心脑血管血栓性疾病的病因病机，提倡从虚痰瘀毒论治血栓性疾病[19]。

近年来很多中药复方制剂经证实具有较好的抗血栓作用，其中大多数为活血化瘀类的方药[20]，如通心络胶囊、复方丹参滴丸、丹参类注射液、血塞通注射液、杏丁注射液等。上述药物的众多研究均表明，活血化瘀类药物具有抑制血小板聚集、改善凝血机制及血液流变学、促纤溶、扩张外周血管、改善器官灌注等多重作用，也被指南推荐用于治疗各类血栓相关性疾病[21-25]。

目前研究及临床应用较多的主要是以丹参、三七以及银杏叶等为主要成分的活血化瘀药。如丹参是活血化瘀类中药的代表性药物之一，所谓“一味丹参，功同四物”。20世纪70年代初期丹参以及丹参类中成药已广泛用于我国冠心病患者的治疗。近年来大量证据证实了丹参及其有效成分的抗栓作用以及其在心血管疾病中的疗效[26]。如罗心平等证实丹参多酚酸盐能显著降低血小板聚集率，并改善冠心病心绞痛患者的症状[27]。

此外动物类中药应用历史悠久，研究发现全蝎、水蛭、蜈蚣、蝮蛇等提取物也具有抗血栓作用。早在20世纪80年代，国内外已有对蛇毒提取物抗栓作用的研究[28]。蛇毒活性成分较多，主要为安克洛酶、巴曲酶、降纤酶及蕲蛇酶等蛇毒蛋白酶[29]，具有降低血浆纤维蛋白原、抑制血栓形成、溶栓等作用，应用于急性脑栓塞、外周动脉堵塞等疾病[2，28]。

相比于抗血栓西药，活血化瘀类中药虽然抗栓作用平缓，但因其具有多靶点效应、不良反应相对较少等优点，近年来获得不少学者和临床医师的认可，他们在中药活性成分及中药复方制剂抗血栓作用方面做了大量有益的探索性研究，显示出中药抗栓的广泛应用前景。

4中西医结合防治血栓优势

4．1中西医结合多靶点抗栓血栓形成机制复杂，受到血小板系统、凝血及纤溶系统、血液成分以及血管内皮功能等多种因素影响。目前抗血小板等西药治疗尽管有一定疗效，但始终存在抗栓效果与出血风险平衡的把握问题。临床及实验研究均证实，阿司匹林抵抗等抗血小板药物抵抗现象可能为其原因之一。国外研究发现成人血小板抵抗发生率为5%～51%，而30%～40%患者氯吡格雷治疗后仍有高血小板反应性从而未能获益[30-31]。因此对于动脉血栓防治，单一抗血小板治疗并不能完全奏效，寻找抗血小板以外的多通路抗栓措施，如抗血管内皮损伤、改善凝血/纤溶紊乱等亦是重要的研究方向。中药的上述多靶点、多环节抗栓作用有效弥补了西药抗栓的不足，起到良好的辅助抗栓作用。现有的临床实践和研究表明，对于动脉血栓性疾病，在常规抗血小板基础上联用活血化瘀类中药制剂常有一定疗效，但其有效性、安全性及药物间的相互作用、剂量、疗程等诸多问题，尚需更多的大规模临床试验加以验证。

4．2联用中药改善血小板抵抗中医药干预阿司匹林抵抗等是近年研究热点。如孙根义等[32-33]研究显示，复方丹参滴丸能显著降低冠心病患者的血小板聚集率，改善血小板抵抗。并且相关研究显示，血小板抵抗患者以气虚、痰湿体质较多，证候以心血瘀阻证较多，气虚和痰湿是血小板抵抗的病理基础，而血瘀既是病因也为病理产物[34]。根据辨证论治原则，结合患者体质，在抗血小板治疗基础上辅以行气、活血为主的中药治疗具有独特作用，也为中西医结合综合防治提供了更多办法。

4．3血栓前状态防治血栓前状态是血栓形成与血栓事件发生的前提条件，指的是多种复杂因素导致具有血栓形成倾向的多种血液学变化。血小板过度活化、凝血及纤溶紊乱、血管内皮功能失调是其关键环节[35]。血栓事件应强调血栓前状态的防治，但因其临床诊断特异性较差，缺乏公认有效、便捷的检测指标和手段，且西药的一级预防常无法达到预期效果，使其防治面临诸多困难。现有研究显示益气、活血中药具有抑制血小板、调节凝血及纤溶紊乱、改善血管内皮功能等作用，为血栓前状态防治提供了可能的手段[36]。如冉再军等[37]研究发现，活血祛瘀中药能显著改善老年高血压患者的全血黏度、血小板聚集率以及降低纤维蛋白原、D-二聚体、血栓素等标志物，从而改善血栓前状态。且中药作用平和，适用长期干预调理，这也充分体现了中医“治未病”理论的精髓。中西医结合有望成为提高血栓事件一级预防效果的有效方法。

5中西医结合抗栓策略展望

5．1基于我国人群特点从源头控制血栓危险因素血栓栓塞性疾病近年来在我国人群发病率显著增加，主要的危险因素包括肥胖、老龄化、吸烟、肿瘤、高脂血症等，并表现出一定的遗传倾向。其防治应提倡把中医“未病先防”“补偏救弊”等养生观念与西医危险因素控制相结合的理念，包括提倡健康生活方式，如调情志、控饮食，戒吸烟，适饮酒，健康食疗、运动养生、避免劳累等，全面控制高血压、糖尿病、高脂血症、肥胖等血栓相关高危因素。除了养生观念，目前一些针对不同危险因素进行早期干预的中成药，如血脂康胶囊等也显示出一定的临床抗栓效果[38]。在西药依从性、疗效、不良反应、经济负担重等的背景下，中医药早期干预是对冠心病、卒中等血栓相关疾病一级预防的有效补充。

5．2血栓事件须强调预防为主，防治结合血栓事件在发生之前，如血栓前状态，常难以特异性诊断并给予及时的针对性治疗。故血栓事件的防治从时机上主张早期干预，控制血栓前状态，如针对房颤等血栓高危患者，给予预防性抗栓治疗，也就是中医所说的“治未病”，正如《黄帝内经》所谓“圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱”。中医历来的养生保健观念，除了内治法，亦有调摄及外治法，如五禽戏、八段锦、针灸推拿、耳穴疗法等，均体现出一定防栓抗栓作用，并且因其简便易行，有利于在社区人群推广从而实现血栓事件的人群防治，有望弥补西药治疗的不足之处。

5．3探索并规范中西医结合抗栓治疗及研究目前抗栓西药，如阿司匹林、氯吡格雷、肝素、低分子肝素等因有充分的循证证据，已经形成临床应用规范和指南用于一线抗栓治疗。近年来中医药抗栓制剂的临床评价也取得了长足进展，但因缺乏充分的现代循证医学证据，未被大型指南肯定及推荐。目前血瘀证及相关活血化瘀中药是中西医结合研究较为深入的部分，但仍有值得深入探索的问题，如抗血栓中药具体作用机制及作用靶点一直是研究的薄弱环节。该类研究也不应只限于临床疗效及安全性评价，如何将中医整体观念、治未病理念等养生保健、扶正祛邪体系融入到抗栓综合防治中也亟待深入探讨。中西医结合抗栓研究领域尚存较多空白，通过科学方法评价并阐释中医药抗栓作用，并在中西医结合的诊疗实践中不断检验和发展，并建立诊疗规范，才能为血栓中西医结合防治提供更多可靠证据。

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(本文编辑王雅洁)

(收稿日期：2015-09-11)

中图分类号：R2-031

文献标识码：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．05．001

文章编号：1672-1349(2016)05-0449-05