小心促排过程促性腺激素过量使用

徐艳文

(中山大学附属第一医院生殖医学中心，广州　510080)



小心促排过程促性腺激素过量使用

徐艳文

(中山大学附属第一医院生殖医学中心，广州510080)

FSH是常用于不孕症治疗的促性腺激素。在控制性促排卵过程中，FSH水平应高于引起卵巢反应的阈值水平。但是，长时间高FSH水平会诱导多卵泡募集和超生理E2水平，使卵巢过度刺激综合征(OHSS)风险升高，而且高E2水平与低出生体重和小于胎龄儿出生有关。因此，在控制性促排卵过程中要格外注意调整FSH剂量。

促卵泡素；控制性促排卵；卵泡募集；卵母细胞

(JReprodMed2016，25(10)：904-906)

促性腺激素(gonadotropin，Gn)主要包括促卵泡素(follicle stimulating hormone，FSH)和黄体生成素(luteinizing hormone，LH)两种。FSH是由垂体前叶分泌的糖蛋白，在卵泡募集和发育过程中起重要的作用，是最常使用的Gn。在控制性促排卵过程中需要给予适量的FSH以保证一定的获卵数，但又必须小心Gn的过量使用。

一、FSH阈值

卵巢内直径2～5 mm的小窦卵泡簇开始对FSH敏感。1978年Brown[1]提出FSH阈值的假说，即FSH需超过一定的水平才能募集到对FSH敏感的卵泡。血清FSH值超过基础FSH值的30%～50%即可达到促排卵的作用。在单卵泡发育和多卵泡发育之间所需的FSH剂量差可能很窄，甚至有可能低到注射剂量的10%。FSH水平超过阈值后持续的天数和超出阈值的幅度决定募集卵泡的数量[2]。

二、过量使用Gn的弊端

随着FSH剂量的增加，从卵巢中募集的窦卵泡数增加，E2水平也相应增加。一定数量的卵母细胞是妊娠成功率的保障。然而，过量使用Gn存在较多弊端。

首先，过多卵泡发育增加卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation，OHSS)的风险。OHSS是卵巢刺激中最常见的医源性并发症，导致腹水、胸水，甚至血栓形成，危及生命安全。文献报道中重度OHSS的发生率约为0.2%～2.6%[3]。在拮抗剂方案中，卵泡数>18个和E2水平>5 000 pg/ml(18 300 pmol/L)预测OHSS风险的敏感性和特异性分别为83%和84%[4]。2013年Li等[5]报道当获卵数为11～15个时中到重度OHSS率为5.65%，而当获卵数超过15个时，OHSS率增加到7.05%。

其次，超生理的E2水平影响子宫内膜容受性。2010年Joo等[6]报道新鲜胚胎移植周期中妊娠结局发生E2浓度依赖的变化。随着HCG日E2水平上升，妊娠率也增加，但在38岁以下最佳E2水平是3 000～4 000 pg/ml(10 980～14 640 pmol/L)，而在38岁及以上是2 000～3 000 pg/ml(7 320～10 980 pmol/L)，在更高E2水平组妊娠率反而下降。

最后，超生理的E2水平对子代也有影响。2014年有文献报道[7]HCG日E2≥10 460 pmol/L组的低体重儿和小于胎龄儿率分别为7.6%和9.5%，显著高于低雌激素水平组的5.4%和6.2%。2015年还有文献报道[8]将HCG日95%分位的E2≥3 069.2 pg/ml(11 233.27 pmol/L)作为分组依据，高雌激素组的足月低体重儿的比例为5.4%，显著高于对照组的2.4%，作者建议新鲜移植周期中HCG日雌激素水平控制在3 000 pg/ml(10 980/pmol/L)以内，以利于胎盘和胎儿的生长发育。

另外，还需考虑过多卵泡发育时以中小卵泡为主。与大卵泡相比，小卵泡的基因表达更不均一[9]，从小卵泡中获得的卵母细胞核质发育更不同步，卵母细胞利用率低[10]，同时也加重培养室的负荷。

三、最佳目标获卵数

2011年英国400 135个治疗周期的大样本统计数据显示，获卵数在0～15个之间时，获卵率和活产率呈正相关；15～20个之间时，活产率处于稳定状态；当获卵数超过20个后，活产率呈现下降趋势[11]。考虑到OHSS风险，建议每个新鲜周期的目标获卵数不超过15个。2013年Li等[5]分析了2 455个周期的获卵数和累积妊娠率，当获卵数超过15个时累积妊娠率为67.1%，但同时OHSS率也显著增加。因此，目前最佳目标获卵数应定在10～15个左右。

四、控制性促排卵过程中Gn剂量的调整

控制性促排卵过程中Gn起始剂量需考虑多个参数，如基础FSH水平、窦卵泡数、AMH水平、体重指数(BMI)和卵巢体积等[12]。2011年有荟萃分析推荐39岁以下正常卵巢反应人群中启动剂量150单位[13]。

启动后Gn剂量的调整在控制获卵数和E2水平中起着至关重要的作用。Gn剂量调整的依据包括卵泡的个数和发育速度、血清FSH水平和E2水平等。在给予外源性FSH 4 d后血清中的FSH水平达到稳态[2]，因此促排4 d后可根据卵泡的个数、血清FSH水平和雌激素水平等判断募集卵泡数是否已足够，是否需要减低FSH的剂量以减少卵泡的进一步募集。2010有文献[14]提出在刺激第5天，雌激素水平>500 pg/ml(1 830 pmol/L)时，要考虑减低Gn的剂量，而雌激素水平<100 pg/ml(366 pmol/L)，或小于5个发育卵泡时，要考虑增加Gn的剂量。

然而，FSH的吸收利用度个体差异大，受内源性FSH水平、药物的吸收、体表面积，以及FSH受体多态性等多因素影响[2]。另外，降调节方案的不同也影响每个卵泡平均E2水平[15]。因此，在剂量调整过程中需综合考虑来谨慎决定。

[1]Brown JB. Pituitary control of ovarian function-concepts derived from gonadotropin therapy[J]. Aust NZJ Obstet Gynaecol，1978，18：47-54.

[2]Ben-Rafael Z，Levy T，Schoemaker J. Pharmacokinetics of follicle-stimulating hormone：clinical significance [J]. Fertil Steril，1995，63：689-700.

[3]Delvigne A. Symposium：Update on prediction and managenment of OHSS. Epidemiology of OHSS [J/OL]. Reprod Biomed Online，2009，19：8-13.

[4]Papanikolaou EG，Pozzobon C，Kolibianakis EM，et al. Incidence and prediction of ovarian hyperstimulation syndrome in women undergoing gonadotropin-releasing hormone antagonist in vitro fertilization cycles [J]. Fertil Steril，2006，85：112-120.

[5]Li J，Liu Y，Tong XH，et al. The optimum number of oocytes in IVF treatment：and analysis of 2455 cycles in China [J]. Hum Reprod，2013，28：2728-2734.

[6]Joo BS，Park SH，An BM，et al. Serum estradiol levels during controlled ovarian hyperstimulation influence the pregnancy outcome of in vitro fertilization in a concentration-dependent manner [J]. Fertil Steril，2010，93：442-446.

[7]Hu XL，Lin XH，Zhong ZX，et al. High maternal serum estradiol environment in the first trimester is associated with the increased risk of small-for-gestational-age birth [J]. J Clin Endocrinol Metab，2014，99：2217-2224.

[8]Pereira N，Rcichman DE，Goldschlag DE，et al. Impact of elevated peak serum estradiol levels during controlled ovarian hyperstimulation on the birth weight of term singletons from fresh IVF-ET cycles [J]. J Assist Reprod Genet，2015，32：527-532.

[9]Hatzirodos N，Irving-Rodgers H，Hummitzsch K，et al. Transcriptome profiling of granulose cells of bovine ovarian follicles during growth from small to large antral sizes [J]. BMC Genomics，2014，15：24.

[10]Rosen M，Shen S，Dobson A，et al. A quantitative assessment of follicle size on oocyte developmental competence [J]. Fertil Steril，2008，90：684-690.

[11]Kamal Sunkara S，Rittenberg V，Raine-Fenning N，et al. Association between the number of eggs and live birth in IVF treatment：an analysis of 400135 treatment cycles [J]. Hum Reprod，2011，26：1768-1774.

[12]Andersen AN，Gordon HW，Mannaerts B，et al. Predictive factors of ovarian response and clinical outcome after IVF/ICSI following a rFSH/GnRH antagonist protocol with or without oral contraceptive pre-treatment [J]. Hum Reprod，2011，26：3413-3423.

[13]Sterrenburg MD，Veltman-Verhulst SM，Eijkemans MJC，et al. Clinical outcomes in relation to the daily dose of recombinant follicle-stimulating hormone for ovarian stimulation in in vitro fertilization in presumed normal responder younger than 39 years：a meta-analysis [J]. Hum Reprod update，2011，17：184-196.

[14]Nakuda G，Douglas N，Thornton M，et al. Anti-Mullerian hormone testing is useful for individualization of stimulation protocols in oocyte donors [J/OL]. Reprod Biomed Online，2010，20：42-47.

[15]高军，苗本郁，刘新颜，等. 不同GnRH-a制剂的长方案中卵巢刺激后E2水平的动态变化[J]. 生殖医学杂志，2015，24：824-828.

[编辑：谷炤]

Pay attention to overdose of gonadotropin in controlled ovarian stimulation

XU Yan-wen

ReproductiveMedicalCenter，TheFirstAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity，Guangzhou510080

FSH is frequently used in controlled ovarian stimulation (COS) for the management of infertility. The threshold FSH level should be surpassed to achieve an ovarian response in COS. However，high FSH level in long duration induces multiple follicular recruitment and supra-physiologic E2level，resulting in increase of risk of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS)，while high E2level is correlated with increased risks of low birth weight and small for gestational age infant. Therefore，more attention should be paid to adjustment of FSH dosage during controlled ovarian stimulation.

FSH；Controlled ovarian stimulation；Follicle recruitment；Oocyte

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.10.009

2016-06-26；

2016-08-01

徐艳文，女，江西南昌人，博士，教授，内分泌专业.