妇女年龄和卵巢储备与反应的关系

刘珊，师娟子

(西北妇女儿童医院辅助生殖中心，西安　710061)



妇女年龄和卵巢储备与反应的关系

刘珊，师娟子*

(西北妇女儿童医院辅助生殖中心，西安710061)

卵巢储备是卵巢产生卵母细胞数量和质量的潜能，可间接反映卵巢功能。客观正确地评价妇女的卵巢储备功能，制定合理的IVF治疗方案对妊娠结局至关重要。临床研究报道最多的卵巢储备功能评估指标有基础性激素、抗苗勒管激素(AMH)以及窦卵泡数等，其中任何一个指标都不能独立地预测卵巢反应性。在影响卵巢储备的所有因素中，年龄是首要因素，也是卵巢反应性的独立预测因子之一。本文综述了最新的相关研究进展，以期指导临床，能准确地对年轻和高龄女性进行卵巢储备评估后，预测卵巢的反应性。

年龄；卵巢储备；卵巢反应性

(JReprodMed2016，25(10)：879-883)

女性生殖年龄的衰老是历经青春期、生育期、绝经过渡期和绝经期一系列变化，生育能力自然减退的过程。正常生理情况下，女性的生育能力从青春期月经初潮开始，18～20岁趋于完全，30岁以后卵巢重量和体积开始下降，50岁后卵巢的体积下降至(1.45±0.91)cm3，重量减轻至3～5 g，且原始卵泡数量会随着卵巢的缩小呈指数形式衰减[1-2]。

卵巢储备是指卵巢的皮质区卵泡的生长发育，进而形成可受精卵母细胞的能力，表现为卵巢中卵泡数量及其卵母细胞质量。卵巢储备功能可反映女性生育能力，卵巢储备降低是指卵巢产生卵母细胞数量和质量下降所致的生育能力下降。

卵巢反应性是指促排卵过程中卵巢对药物的反应性。体外受精-胚胎移植(IVF-ET)治疗前，对卵巢反应性进行预测非常重要，有利于促排卵方案选择及用药的个体化，而对卵巢反应性的预测有赖于正确地评估患者的卵巢储备。

影响卵巢储备的因素

影响卵巢储备功能的因素包括：年龄、遗传因素、自身免疫因素、放化疗及卵巢手术史、初潮的年龄、不良生活习惯(如吸烟)及环境因素等。在辅助生殖技术治疗前均应考虑上述影响卵巢储备功能的因素。本文重点讨论年龄对卵巢储备的影响。

年龄是影响女性生育能力的重要因素。在进行IVF-ET治疗时，女性年龄影响卵巢储备功能主要表现为：卵巢对促排卵药物的反应性降低，卵母细胞质量下降，胚胎着床率低，流产率增加，分娩率下降[3]。2010年美国疾病预防控制中心(CDC)的数据表明：在147 260个非供卵新鲜IVF周期中，女方年龄≤34岁者妊娠率相对稳定，35岁后呈线性下降趋势，至44岁降至零[4]。2013年一项META分析显示，接受ART治疗的女性中，年龄每增加1岁，妊娠率降低6%。该文还指出相对于抗苗勒管激素(AMH)和窦卵泡计数(AFC)，年龄是最佳的预测IVF妊娠结局的指标[5]。2015年Gizzo等[6]报道，对于年龄>35岁的患者，月经周期缩短可作为卵巢储备功能降低的标志；而对于年龄≤35岁的患者，月经周期延长则预示有卵巢高反应的风险。

临床实践中，患者的年龄非常客观且容易获取，并认为是预测卵巢反应性的一个非常重要的指标。然而，卵巢储备和实际年龄并不完全相符，临床实践中常常发现，处于同一年龄阶段的不同妇女，其生育能力也不尽相同[7]。卵巢储备主要以性激素和功能性标志物来评估。因此，年龄应结合卵巢储备功能检测指标来预测卵巢的反应性。

卵巢储备功能的评估

目前，临床上常用的卵巢储备功能评估指标有：(1)血清性激素及细胞因子的测定：基础卵泡刺激素(bFSH)、bFSH/基础黄体生成素(bLH)、雌二醇(E2)、抗苗勒管激素(AMH)、抑制素B(inhibin B，INH B)；(2)卵巢刺激试验：外源性FSH刺激试验(FCT)、氯米芬刺激试验(CCCT)及促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)刺激试验(GAST)等各项动力学检查。(3)卵巢超声检查：基础窦状卵泡数(AFC)、卵巢平均直径、卵巢体积和卵巢间质血流。但是，单独测量任何一项，都缺乏较好的敏感性和特异度[8]。

年龄与常用卵巢储备评估指标相结合预测卵巢反应性及妊娠结局

行IVF治疗时，促排卵所用的促性腺激素(Gn)用量较难掌握，尤其是起始剂量，若用药剂量过小，则卵巢反应不良；若用药剂量过大，容易导致卵巢过度刺激征。此时，卵巢储备评估显得尤为重要。评估卵巢储备的上述常用指标中，AFC、bFSH、AMH比较简单、实用，是临床上预测卵巢储备最常用的指标。临床工作中，常会遇到同一患者在同一时期检测的几种卵巢储备功能指标的指向不一致的情况。而年龄是影响卵巢储备功能的首要因素，所以本文将分别结合几个常用的卵巢评估指标来讨论如何预测年轻和高龄患者的卵巢反应性，以期指导临床。

一、bFSH

bFSH值指月经周期第2～3天的血清FSH水平。FSH升高是由于垂体对卵巢反映不良的适应性反应(代偿性升高)，在一定程度上可反映卵巢储备功能[9]。bFSH水平升高预示着卵巢储备功能下降。由于bFSH存在周期性波动，不同中心参考范围不同，目前尚无统一的标准，多数以基础FSH水平>12 U/L作为卵巢储备功能下降的指标[10]。bFSH水平会随年龄的增大而上升，但是bFSH的升高只能表明卵泡数量的减少，不能说明卵母细胞质量的降低[11]。因此，应结合年龄来预测卵巢反应性及妊娠结局。

1. bFSH水平升高时，年轻与高龄女性卵巢反应性及妊娠结局：Roberts 等[12]分析了180例至少有一次bFSH≥20 U/L的妇女的新鲜周期临床妊娠率(CPR)，<35 岁患者获卵数(8.4±5.63)个，CPR为 33.3%；35～40岁患者获卵数(7.0±5.4)个，CPR为 35.7%，>40岁患者获卵数(5.2±4.5)个，种植率和妊娠率均显著降低，临床妊娠率仅为9.6%，且周期取消率高。Scott等[13]报道bFSH≥15 U/L且年龄35～39 岁的患者、bFSH>10 U/L且年龄>40岁的患者，其获卵数明显下降，临床妊娠率低。

2. bFSH水平正常时，年轻与高龄女性卵巢反应性及妊娠结局：Roberts 等[12]分析了1 748例bFSH<20 U/L[bFSH=(8.3±5.7)U/L]的妇女新鲜周期的CPR，<35岁患者获卵数(11.6±6.5)个，CPR为 51.5%；35～40岁患者获卵数(9.7±6.3)个，CPR为 43.3%，>40岁患者获卵数(7.7±6.0)个，CPR为26.2%。

3.低龄高FSH患者与高龄低FSH患者的卵巢反应性和妊娠结局比较：2011年滕依丽等[14]回顾性分析了402例接受IVF-ET治疗的患者的新鲜周期妊娠结局。得出结论：低龄高FSH患者(<38岁且bFSH≥12 U/L)与高龄低FSH患者(≥38岁且bFSH<12 U/L)相比，低龄高FSH患者在获卵数、种植率、临床妊娠率方面均明显高于高龄低FSH的患者，且流产率明显降低。Luna等[15]的研究也证明，年龄<35岁且FSH水平高的女性，其妊娠率高于高龄且FSH值正常的女性。

据此可以得出结论，不同bFSH水平的患者，年龄对其促排卵结局和妊娠结局都有显著性的影响。而且，近年来关于bFSH与卵巢反应和IVF治疗结局相关性的研究报道并不一致，特别是bFSH对年轻女性卵巢反应性及IVF妊娠结局的预测效果令人怀疑。所以，bFSH水平必须结合年龄才能够更准确地预测卵巢反应性和妊娠结局。在临床工作中需注意，不能轻易地将bFSH轻度升高的年轻妇女排除在辅助生殖治疗的范围之外。

二、窦卵泡数(AFC)

AFC是指阴道B超显示的卵巢内可见的直径2～9 mm的卵泡。卵巢储备是指卵巢内所存留的卵泡数量和质量，取决于处于静止期的始基卵泡数量，但无法测量；而窦卵泡是成熟卵泡的前体，窦卵泡数能较好地反映卵泡池中剩余的始基卵泡数，当刺激足够量时，大量AFC会发育成熟，故AFC可反映卵巢储备功能。2011年Holte等[16]分析了2 092名女性的4 308个IVF周期，发现活产率随AFC的增加而增加，但该研究未做年龄和获卵数的校正。在我国的研究中详细分析了年轻和高龄女性不同窦卵泡数的卵巢反应性和妊娠结局。以下将对国内文章中AFC的分级进行讨论。

1. AFC=1～4个时，年轻与高龄女性卵巢反应性及妊娠结局：2013年孟昱时等[17]对128例接受IVF-ET治疗且AFC<5个的女性进行了回顾性分析，结论为：年龄<35岁组临床妊娠率为48.70%，年龄≥35岁组临床妊娠率为17.30%。2011年陈士岭等[18]对AFC<5个的患者共197个IVF-ET治疗周期进行了回顾性队列研究，结论为：年龄<38岁组的获卵数为(5.9±4.5)个、卵巢低反应率为50%；年龄≥38岁组的获卵数为(3.6±2.7)个、卵巢低反应率为72.7%；年轻组的Gn启动量小于高龄组，且获卵数和Gn启动量均有统计学差异。

2. AFC=5～7个时，年轻与高龄女性卵巢反应性及妊娠结局：陈士岭等[18]对AFC=5～7个的患者共389个IVF-ET治疗周期进行了回顾性队列研究，结论为：年龄<38岁组的获卵数为(6.7±4.2)个、卵巢低反应率为33.2%；年龄≥38岁组的获卵数为(6.1±3.8)个、卵巢低反应率为34.0%，但上述获卵数及卵巢低反应率无显著性差异；而年轻组的Gn启动量和Gn总用药量小于高龄组，且有统计学差异。

3. AFC=8～10个时，年轻与高龄女性卵巢反应性及妊娠结局：陈士岭等[18]对AFC=8～10个的患者共733个IVF-ET治疗周期进行了回顾性队列研究，得出结论：年龄<38岁组的获卵数为(10.5±6.0)个、卵巢低反应率为11.8%、Gn启动量为(323±100)IU；年龄≥38岁组的获卵数为(9.0±5.7)个、卵巢低反应率为18.0%、Gn启动量为(411±59)IU。两组获卵数、Gn启动量及Gn总用量有显著性差异。

据此可以得出结论，不同AFC水平的患者，年龄对其促排卵结局和妊娠结局都有显著性的影响。在AFC较少的患者中，年龄对其获卵数有显著性的影响，年轻患者获卵数明显多于高龄患者。在AFC较多的患者，年龄对于Gn启动量及Gn总用量有显著性的影响，年轻患者的Gn启动量和Gn总用量明显低于高龄患者。

三、抗苗勒管激素(AMH)

AMH为二聚体糖蛋白，属于转化生长因子-β家族的成员，由卵巢的初级卵泡、窦前卵泡和小窦卵泡的颗粒细胞分泌。妊娠36周的女性胎儿至绝经期女性均可产生AMH。AMH开始出现于初级卵泡，但表达高峰在窦前卵泡和小窦卵泡(2～5 mm)。随窦卵泡体积增大，AMH的表达开始下降，在卵泡发育至最后阶段时AMH表达丧失，闭锁卵泡不表达AMH。

AMH在整个月经周期内无显著波动，维持较稳定的表达，且不受外源性性激素的影响[19]。2016年Cui等[20]对6 763名0岁～64岁的中国女性的AMH值进行了分析，得出结论：女性的AMH水平，从出生到青春期逐渐升高，18岁达峰值，生育期AMH开始下降，50岁以上的女性AMH值维持在零值附近的低水平，且与体重指数无相关性。Gnoth等[21]的研究报告显示，若AMH值≤1.26 ng/ml，则预示卵巢低反应(获卵数≤4个)，敏感度97%；若高于此阈值，则预示促排卵治疗的正常反应率为98%。目前，临床常用的评价AMH的标准为：AMH<1 ng/ml预示低反应；AMH值1～4 ng/ml预示正常反应；AMH>4 ng/ml则预示高反应[22]。

1. AMH低水平时，年轻与高龄女性卵巢反应性及妊娠结局：2016年Revelli等[23]对AMH<0.5 ng/ml 361名女性的448个IVF治疗周期进行了回顾性的分析，得出结论：<35岁组的成熟卵母细胞数为(4.0±3.1)个，每取卵周期临床妊娠率为31%；35～39岁组的成熟卵母细胞数为(2.9±2.1)个，每取卵周期临床妊娠率为23.2%；40～43岁组的成熟卵母细胞数为(2.9±2.4)个，每取卵周期临床妊娠率为10.2%；其中，<35岁组的成熟卵母细胞数与其他两组相比有显著性差异；40～43岁组的临床妊娠率与其他两组相比有显著性差异。三组之间的AMH、BMI、AFC、bFSH水平均无显著性差异。

2.不同AMH水平的高龄女性的妊娠结局：2014年Sahmay等[24]分析了240例高龄女性的AMH和妊娠结局，结论为：AMH<1.91 ng/ml且年龄35～38岁组的妊娠率为6.9%；AMH<1.91 ng/ml且年龄≥38岁组的妊娠率为5.3%，两组间无统计学差异。AMH≥1.91 ng/ml且年龄35～38岁组的妊娠率为33.3%；AMH≥1.91 ng/ml且年龄≥38岁组的妊娠率为27.8%，两组间无统计学差异。说明无论在AMH水平高还是低的女性中，随着年龄的增高，妊娠率都会降低。

据此可以得出结论，相同AMH水平的患者，年龄对其促排卵结局和妊娠结局都有显著性的影响。

综上所述，任何一个卵巢储备功能的评估指标都不能独立地预测卵巢反应性。年龄是最重要的影响卵巢储备功能的因素，也是卵巢反应性的独立预测因子之一。在同一个年龄组，卵巢的储备能力及反应性亦不同，可根据AFC，AMH，bFSH 等参数预测，指导临床促排卵治疗。另外，在临床工作中还需注意，不能轻易地将 bFSH 轻度升高的年轻妇女排除在辅助生殖治疗的范围之外，必须将各卵巢储备功能的评估指标与年龄相结合，同时综合考虑影响卵巢储备功能的其他因素，才可准确地预测卵巢反应性，制定出不同的个体化促排卵治疗方案，以期进一步地提高临床妊娠率。

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[编辑：谷炤]

Relationship between ovarian reserve & response and women age

LIU Shan，SHI Juan-zi*

ARTcenter，NorthwestWomen’sandChildren’sHospital，Xi’an710061

Ovarian reserve，as an indirect indicator of ovarian function，is used to describe the potential of ovary to produce a certain number and quality of oocytes. It is vital to objectively evaluate women’s ovarian reserve function and develop a reasonable IVF treatment protocol for good pregnancy outcome. The basal hormonal levels，anti-Müllerian hormone (AMH) and antral follicle count were the indexes for evaluating ovarian reserve function，but none of them can predict the ovarian response independently. Age is the first factor and independent predictor for ovarian reserve function. This article reviews the recent research progress for precisely predicting ovarian reserve and response in women with different age to guide the clinical treatment.

Age；Ovarian reserve；Ovarian response

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.10.003

2016-06-26；

2016-08-01

刘珊，女，西安人，博士，主治医师，妇产科及生殖医学专业.(*