尼可地尔在日本冠状动脉疾病研究(JCAD)中对冠状动脉疾病患者心血管事件的影响

Shigeo Horinaka， MD; Akihisa Yabe， MD; Hiroshi Yagi， MD; Toshihiko Ishimitsu， MD;Tsutomu Yamazaki， MD; Shinya Suzuki， MD; Takahide Kohro， MD; Ryozo Nagai， MD for the JCAD Study Investigators（日本）著北京四环科宝制药有限公司（100079）陈浩（译）

（接3月下）

建议使用剂量在欧洲和大洋洲为每次10～40mg，一天两次；在亚洲为每次7.5～30mg，一天3次。目前研究发现，口服尼可地尔(15mg/天)可能对稳定心绞痛患者具有冠状动脉血管成形术预处理效果。石井等人的研究表明使用尼可地尔(用量15mg/天)可提高IHD患者冠状动脉血管成形术后的临床预后。这些研究结果表明每天使用15mg尼可地尔即可激活钾离子通道。然而，尼可地尔的优化剂量仍待确定。

本研究中充血性心力衰竭的发生率作为次要指标，尼可地尔组较对照组显著降低。尼可地尔引起的药物预处理作用不能解释这种抑制效应，这表明别的机制在起作用。可能的机制包括通过改善微血管循环及/或激活心脏交感神经，进而改善内皮功能和左心室功能。Sanada等通过在Nω-硝基左旋精氨酸甲酯处理的大鼠体内长期抑制一氧化氮合酶，使用尼可地尔后，可通过抑制70-kd S6激酶活性以减缓心肌重塑。本研究还表明在Dahl盐敏感高血压充血心衰大鼠中，尼可地尔可防止左心室的重构及心脏功能的降低。这些作用部分通过在心脏中激活钾离子通道，进而增强内皮一氧化氮合酶的表达所介导。同时通过本研究两实验组充血性心衰发生率的Kaplan-Maier曲线逐渐分离的结果（数据未列出），这些机制中也得到了证实。Kitakaze等的研究表明口服尼可地尔，可在急性心梗导管手术成功后的慢性期提高左室射血分数。以上研究结果解释了尼可地尔组的充血性心衰发病率显著下降的原因。

还有一个重要的问题，即磺酰脲类药物是否能消除尼可地尔这些作用，将在IONA的后续研究中得到结果。因为磺酰脲类药物会抑制钾离子通道的开放，故在IONA研究中排除了磺酰脲类药物的联合治疗。三分之一的IHD患者患有糖尿病，这种复杂情况增加了心血管事件的发病率。当磺酰脲类药物使用达到一定量后，能够抑制SUR2受体或线粒体钾离子通道，进而消除尼可地尔的心血管保护作用。最近的研究表明，各种类型的磺酰脲类药物对SUR受体具有不同选择性，如格列齐特对心血管重建及被尼可地尔激活的钾离子通道没有抑制，而格林美脲对离体的心肌细胞线粒体钾离子通道没有抑制。本研究结果也表明，磺酰脲类药物不会完全消除尼可地尔的有利影响，因为尼可地尔联合磺酰脲类的治疗药物治疗往往能减少全因死亡率而非心性死亡。研究也表明，尼可地尔治疗使用格林本脲药物的糖尿病患者，可诱导缺血预适应，尽管该效果会因心脏钾离子通道活性受到损伤而减弱。尼可地尔经激活钾离子通道对心血管的作用会由于糖尿病患者接受磺脲类药物治疗而部分减弱。然而，因为目前研究中同时使用尼可地尔及磺酰脲类药物患者（630例）的死亡率在相对较少，与其他组比较可能无法体现统计学差异，所以本研究结果需要在别的研究中验证。

本研究中未使用磺酰脲类药物组较磺酰脲类药物治疗组体现出略高的死亡率，此结果可能与本研究中糖尿病患者未使用磺酰脲类药物的不良预后，以及使用磺酰脲类药物对可改善预后有关。

5 研究的不足

本研究是在多个中心协作进行的前瞻性观察研究，对大量的冠状动脉疾病患者进行相似的治疗，基于冠状动脉血管造影数据结果，临床结果采用盲法收集。但此观察研究未采用随机、双盲、对照实验，因此对照组仅控制了有限的变量数据，尽管采用了倾向评分分析来从一定程度上减少尼可地尔实验组及对照组间药物使用情况的条件概率。此外，精确的开始使用尼可地尔时间、持续使用时间、随访期的顺应程度未能采集。而CPAOA患者入院前其心脏病初期的特定诊断标签也不可能实现归类。然而，本研究中各项评价指标结果是在国内持续搜集获得的，而死亡率是一个完全客观公正的指标。

总之，本研究经过对IHD患者的短期随访，得出了尼可地尔可大量减少心血管死亡率的结论，这对临床治疗有重要意义。

原文选自：Effects of Nicorandil on Cardiovascular Events in Patients With Coronary Artery Disease in The Japanese Coronary Artery Disease (JCAD)Study. 循环杂志(2010)74:503-509。