重组人血小板生成素联合糖皮质激素治疗免疫性血小板减少症效果观察

王菱菱，陆米则，陈亨，蒋元强，沈云峰，程枫

(南京医科大学附属无锡人民医院，江苏无锡214023)



重组人血小板生成素联合糖皮质激素治疗免疫性血小板减少症效果观察

王菱菱，陆米则，陈亨，蒋元强，沈云峰，程枫

(南京医科大学附属无锡人民医院，江苏无锡214023)

目的观察重组人血小板生成素(rhTPO)联合糖皮质激素治疗免疫性血小板减少症(ITP)的疗效与安全性。方法将29例ITP患者随机分成观察组15例和对照组14例，分别给予rhTPO联合泼尼松、泼尼松治疗，14 d后评价临床疗效，观察不良反应发生情况。结果治疗14 d时，观察组和对照组的总有效率分别为73.3%、35.7%，观察组高于对照组(P<0.05)。两组患者血小板计数(PLT)升至50×109/L以上所需时间分别为(8.6±2.1)、(14.9±2.8)d，输注单采血小板的次数分别为(0.6±0.5)、(2.1±0.9)次，两组比较，P均<0.05。治疗过程中观察组出现头晕、肌肉关节酸痛各1例，均较轻微。结论rhTPO联合糖皮质激素治疗ITP可以迅速升高患者PLT，且无明显不良反应。

重组人血小板生成素；糖皮质激素；免疫性血小板减少症

免疫性血小板减少症(ITP)是最常见的自身免疫性出血性疾病，可导致不同程度的出血症状，严重者可出现颅内出血，危及生命。糖皮质激素是治疗ITP的一线药物，二线治疗多采用脾切除、免疫抑制剂(环孢素等)及静脉输注免疫球蛋白等，但仍有部分患者经上述治疗均无效[1]。重组人血小板生成素(rhTPO)是促进血小板生成的多肽因子，能够促进ITP患者骨髓巨核细胞的生成，提高外周血小板水平[2，3]。2013年1月～2014年8月，我们对rhTPO联合糖皮质激素治疗ITP患者的效果及安全性进行观察。现报告如下。

1　资料与方法

1.1临床资料选择同期我院收治的ITP患者29例，男17例、女12例，年龄28～62岁，均符合2012年中国专家共识制定的ITP标准[1]。其中初治21例，复治8例。入院时血小板计数(PLT)均<20×109/L，有皮肤黏膜出血、血尿等活动性出血表现。排除其他原因导致的PLT减少；严重心、脑血管疾病；有血栓病史；合并严重感染。将患者随机分为观察组15例和对照组14例，两组性别、年龄、PLT具有可比性。

1.2治疗方法对照组给予泼尼松1 mg/(kg·d)口服。观察组在对照组基础上，给予rhTPO(沈阳三生制药股份有限公司)1.5万U皮下注射，1次/d，连用14 d或PLT≥100×109/L时停药。治疗期间有活动性出血表现或PLT≤10×109/L者予单采血小板悬液输注。

1.3观察指标参照成人ITP疗效标准进行短期疗效评价[4]。显效：治疗后PLT>100×109/L，且无出血症状；良效：PLT≥50×109/L，或较原水平上升30×109/L，无或基本无出血症状；进步：PLT有所上升，出血症状减轻；无效：PLT无明显变化，出血症状无改善或加重。以显效+良效计算总有效率。治疗开始后隔天抽取上肢静脉血测PLT，记录PLT升至50×109/L以上所需的天数。治疗过程中密切观察患者的生命体征、出血及血栓事件、药物不良反应。

2　结果

2.1两组疗效比较治疗第14天时，观察组显效4例、良效7例、进步2例、无效2例，总有效率73.3%；对照组分别为2、3、5、4例及35.7%。两组总有效率比较，P<0.05。观察组和对照组PLT升至50×109/L以上所需时间分别为(8.6±2.1)、(14.9±2.8)d，输注单采血小板的次数分别为(0.6±0.5)、(2.1±0.9)次，两组比较P均<0.05。

2.2不良反应观察组出现头晕及肌肉关节酸痛各1例，均症状轻微，自行好转。无严重出血及血栓事件发生。

3　讨论

ITP是一种获得性自身免疫性出血性疾病，其发病机制为体液和细胞免疫介导的血小板过度破坏，体液和细胞免疫介导的巨核细胞数量和质量异常，导致血小板生成不足[5]。研究证实介导血小板破坏的体液和细胞免疫，同时可损伤巨核细胞或抑制巨核细胞释放血小板，导致ITP患者体内血小板生成素(TPO)水平相对不足[6]。因此，阻止血小板过度破坏和促血小板生成是ITP治疗的主要方法。

新诊断的成人ITP一线治疗药物为肾上腺糖皮质激素及静脉输注丙种球蛋白。但长期应用糖皮质激素可能引起感染加重等严重并发症，并引起骨质疏松、股骨头坏死、高血压、糖尿病等不良反应；静脉输注丙种球蛋白治疗起效迅速，但用药3～4周后PLT又会降至治疗前水平。ITP的二线治疗包括脾切除及药物治疗，其中药物治疗包括硫唑嘌呤、环孢素A、达那唑、抗CD20单克隆抗体(利妥昔单抗)、TPO和TPO受体激动剂、长春碱类等。ITP患者由于自身的血小板数量较低，内源性TPO明显不足，因此需要补充外源性TPO[9]。国外研究表明，TPO类似物罗米司亭及艾曲泊帕治疗ITP患者疗效较好，随访9～42个月，半数以上患者PLT上升1倍或恢复至正常[7]。国内多中心随机对照临床试验显示，应用rhTPO治疗糖皮质激素无效的ITP患者，有效率为60%；rhTPO相关的不良反应发生率仅13.6%，包括轻度嗜睡、头晕、过敏样反应和乏力等，症状轻微，患者均可耐受[8]。rhTPO是一种特异性造血调控因子，与内源性TPO分子结构高度相似，能全程诱导巨核细胞从多能干细胞到未成熟巨核细胞、成熟巨核细胞的分化成熟过程，最终提高PLT[10]。新近研究提示，TPO可能具有改善调节性T淋巴细胞功能的作用，部分ITP患者在停用TPO后仍能保持PLT稳定[11]。国内文献报道，国产TPO联合糖皮质激素治疗难治性ITP[12]或新诊断重症ITP[13]均获得较好的效果。rhTPO治疗的不良反应发生率低且较轻微，包括过敏样反应、乏力、注射部位疼痛、头晕、头痛、肝功能异常、血栓形成等，未报道严重不良事件[14]。

本研究结果显示，应用rhTPO联合糖皮质激素治疗的总有效率为73.3%，高于单纯应用糖皮质激素治疗。观察组PLT升至50×109/L以上所需时间较对照组缩短，输注单采血小板的次数少于对照组；治疗过程中仅出现轻微头晕及肌肉关节酸痛，无严重药物不良反应，患者耐受性好。表明rhTPO联合糖皮质激素可迅速提高ITP患者外周血PLT，短期内控制出血症状，避免重要脏器出血，具有疗效确切、安全性高的特点。

[1] 中华医学会血液学分会血栓与止血学组.成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识(2012年版)[J].中华血液学杂志,2012,33(11):975-977.

[2] 赵永强,王庆余,翟明,等.重组人血小板生成素治疗慢性难治性特发性血小板减少性紫癜的多中心临床试验[J].中华内科杂志,2004,43(8):608-610.

[3] Tripathi AK, Shukla A, Mishra S, et al. Eltrombopag therapy in newly diagnosed steroid non-responsive ITP patients[J]. Int J Hematol, 2014,99(4):413-417.

[4] 中华医学会血液学分会血栓与止血学组.成人ITP诊治的中国专家共识(修订版)[J].中华血液学杂志,2011,32(3):218-219.

[5] Kashiwagi H, Tomiyama Y. Pathophysiology and management of primary immune thrombocytopenia[J]. Int J Hematol, 2013,98(1):24-33.

[6] 侯明,纪春岩,朱媛媛,等.血小板减少性疾病患者血浆血小板生成素水平的检测[J].中华医学杂志,1999,85(5):356-357.

[7] Cines DB, Bussel JB. How I treat idiopathic thrombocytopenic purpura(ITP)[J]. Blood, 2005,106(7):2244-2251．

[8] 王书杰,杨仁池,邹萍,等.重组人血小板生成素治疗特发性血小板减少性紫癜的多中心随机对照临床试验[J].血栓与止血学,2010,15(4):149-153.

[9] yon dem Borne A, Folman C, van den Oudenrijn S, et al. The potential role of thrombopoietin in idiopathic thrombocytopenic purpura[J]. Blood Rev, 2002,16(1):57-59.

[10] Kuter DJ, Begley CG. Recombinant human thrombopoietin：basic biology and evaluation of clinical studies[J]. Blood, 2002,100(10):3457-3469.

[11] Bao W, Bussel JB, Heck S, et al. Improved regulatory T-cell activity in patients with chronic immune thrombocytopenia treated with thrombopoietic agents[J]. Blood, 2010,116(22):4639-4645.

[12] 支雅军,乐静,万斌,等.重组人血小板生成素联合糖皮质激素治疗难治性特发性血小板减少性紫癜的疗效观察[J].现代实用医学,2013,25(4):417-422.

[13] 顾史洋,庄静丽,邹善,等.重组人血小板生成素联合糖皮质激素治疗重症新诊断原发免疫性血小板减少症患者临床观察[J].中华血液学杂志,2013,34(10):883-886.

[14] 王焱,李红,朱传升.不同类型免疫抑制剂治疗原发免疫性血小板减少症疗效比较[J].山东医药,2015,55(11):41-43.

南京医科大学科技发展基金(2013NJMU163)。

程枫(E-mail: cdf_cf@sina.cn)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.22.036

R558

B

1002-266X(2016)22-0092-02

2015-10-27)