顺铂序贯恩度胸腔热灌注治疗晚期肺癌恶性胸腔积液的疗效观察

杨红茹，范娟，刘端

（西南医科大学附属医院肿瘤科，四川泸州646000）

顺铂序贯恩度胸腔热灌注治疗晚期肺癌恶性胸腔积液的疗效观察

杨红茹，范娟，刘端

（西南医科大学附属医院肿瘤科，四川泸州646000）

目的:观察顺铂序贯恩度胸腔热灌注治疗晚期肺癌恶性胸腔积液的疗效。方法:55例患者随机分为顺铂胸腔热灌注组（对照组）和顺铂序贯恩度胸腔热灌注组（试验组）。治疗前均先排尽胸水，对照组注入顺铂60 mg d 1、10，试验组注入顺铂60 mg d 1、10+恩度45 mg 15，两组胸腔灌注药物后均接受胸部射频热疗每周2次。比较两组疗效和不良反应。结果:试验组CR 9例，PR 19例，SD 2例，PD 0例，总有效率为93.3%，疾病控制率为100%；对照组CR 2例，PR 20例，SD 3例，PD 0例，总有效率为88%，疾病控制率为100%；两组CR比较具有统计学意义（χ2=4.125，P=0.042）。两组生活质量改善差异有统计学意义（χ2=5.110，P=0.024）。两组均无严重不良反应发生。结论:顺铂序贯恩度胸腔热灌注疗效优于顺铂胸腔热灌注，生活质量改善显著，并且不增加化疗的不良反应。

恩度；顺铂；热疗；肺癌；恶性胸腔积液

恶性胸腔积液是肺癌晚期最常见的并发症,其发生率可高达60%[1-2]，大量胸腔积液的患者常常表现为较严重的呼吸困难、发绀甚至端坐呼吸，严重影响生活质量。积极有效的治疗能够改善患者的生活质量和延长患者生存时间。近年来，采用胸腔灌注化疗药物联合热疗治疗恶性胸腔积液取得了较好的疗效，化疗药物顺铂是临床较常用并且有效的胸腔内灌注药物。国内外研究表明，血管内皮生长因子（VEGF）在恶性胸腔积液的形成机制中有非常重要的作用[3-4]，通过抑制VEGF活性来治疗恶性胸水具有一定的理论依据。本研究将胸腔灌注顺铂序贯重组人血管内皮抑素(Endostatin)恩度（Endostar)联合热疗三者用于晚期肺癌恶性胸水的治疗取得了良好的效果，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集我院2014年2月～2015年9月经病理组织学和细胞学确诊的55例肺癌伴恶性胸腔积液患者，其中男性35例，女性20例，年龄40～75岁，中位年龄58岁。其中肺鳞癌30例，肺腺癌23例，其他类型2例。通过治疗前排尽胸水来记录引流量，中量胸腔积液(500～1 000 mL)20人,大量胸腔积液(＞1 000 mL)35人。kps评分≥60分，血常规、肝肾功能、凝血功能及心功能基本正常，预期生存期≥3个月，无化疗禁忌，无过敏史。禁忌证：有出血倾向，咯血，对麻醉剂过敏。随机分为试验组和对照组，试验组：顺铂序贯恩度胸腔热灌注化疗组30例，对照组：顺铂胸腔热灌注化疗组25例，两组临床资料具有可比性，表1。本研究通过医院伦理委员会审核，入组患者均签署知情同意书。

表1 两组临床资料比较

1.2 方法

所有患者首先B超定位确定穿刺部位，然后胸腔内置入深静脉穿刺管，充分引流胸水后实施以下方案。试验组：第1 d和第10 d顺铂60 mg+生理盐水50 mL胸腔内灌注，第5 d和第15 d恩度45 mg +生理盐水50 mL胸腔灌注，每次灌注药物前均充分引流胸水，每21 d为1个周期。对照组：第1 d顺铂60 mg+生理盐水30 mL胸腔内灌注，第10 d重复，每21 d为1个周期。两组患者胸腔灌注药物后0.5 h均接受胸部射频热疗（深圳先科医疗设备公司生产的SR-1 000肿瘤射频热疗仪），热疗温度40℃～42℃，时间1 h，间隔72 h重复，每周2次。在每次胸腔灌注药物前先给予生理盐水10 mL+地塞米松针10 mg胸腔内注射，给药后嘱患者反复变换体位，使得药物与胸膜腔充分接触，灌注顺铂后给予5-羟色胺受体阻滞剂止吐。若第1周期灌注后胸水消失，则不再灌药，否则继续第2周期的充分引流、药物灌注治疗，若4个周期治疗后胸水仍得不到有效控制则停止该治疗措施。

1.3 评价标准

每周期治疗前复查胸部B超或CT，疗效评价参考WHO胸水评价标准。完全缓解（CR）：胸水完全消失，并维持4周以上；部分缓解（PR）：胸水减少达50%及以上，维持4周以上；疾病稳定（SD）：胸水减少低于50%或增多低于25%；疾病进展（PD）：胸水量较前增多25%以上伴其他进展病灶。完成1个周期及以上治疗即可评价疗效，CR+PR为有效；CR+PR+SD为疾病控制。生活质量（QOL）评价参考KPS评分变化，QOL改善为治疗后KPS变化≥10分，QOL降低为KPS变化＜10分。不良反应参照NCI常见毒性分级标准（3.0版）。

1.4 统计学处理

采用SPSS 17.0软件包进行统计学分析，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05认为具有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效观察

入组的所有患者均完成至少1周期治疗。试验组CR 9例（30%），PR 19例（63.3%），SD 2例（6.7%），PD 0例，总有效率为93.3%，疾病控制率为100%；对照组CR 2例（8%），PR 20例（80%），SD 3例（12%），PD 0例，总有效率为88%，疾病控制率为100%；两组患者CR比较有显著性差异（χ2=4.125，P=0.042）；表2。

表2 两组近期疗效比较

2.2 生活质量改善情况

试验组生活质量改善26例（86.7%），稳定4例（13.3%），下降0例；对照组生活质量改善15例（60.0%），稳定8例（32.0%），下降2例（8.0%）。两组生活质量改善差异有统计学意义χ2=5.110，P= 0.024）；表3。

表3 两组生活质量改善比较

2.3 不良反应

两组患者中均无气胸及肺水肿等并发症的发生，两组均出现Ⅰ～Ⅱ级消化道反应和骨髓抑制，无Ⅲ～Ⅳ级不良反应及过敏、心脏不良反应等发生，两组不良反应比较均无统计学意义（P＞0.05），见表4。

3 讨论

胸腔积液是晚期肺癌的严重并发症，其产生的机制为癌细胞累及胸膜，胸膜表面的淋巴管被堵塞，正常的胸液循环被破坏，更由于癌细胞的快速增殖消耗患者的身体，白蛋白急剧减少，加快胸水产生的速度[5]。临床上主要的治疗措施是通过穿刺引流胸水来缓解患者的呼吸困难，但反复穿刺可导致气胸、胸腔感染等并发症的发生，也加速了胸水的产生，使患者饱受折磨煎熬。因此，有效及时的控制胸腔积液对延长患者生存时间、改善生活质量有重要的意义。

近年来，采用胸腔灌注化疗药物联合热疗治疗肺癌恶性胸腔积液取得了较好的效果[6-7]。顺铂是目前最广泛使用的、疗效最明确的胸腔灌注化疗药物，它是一种非常有效的广谱抗癌药物，具有渗透力强、胸腔给药副作用小的优点,并且胸腔内药物浓度是血浆的20倍,胸腔内灌注可直接杀伤胸膜上和胸腔内的癌细胞,而且可发生化学性胸膜炎导致胸膜硬化,减少胸水的继续渗出,从而有效地控制胸水。热疗与化疗具有协同作用，热灌注化疗的优点:①热直接杀灭癌细胞;②增强某些化疗药物的渗透性(直接渗透深度可达5 mm)和细胞毒性,诱导肿瘤细胞凋亡;③产生热休克蛋白,激活机体的特异性免疫反应,活化NK细胞,使DC细胞增多,促进抗原递呈作用。

多项研究发现，恶性浆膜腔积液形成的主要机制是由于浸润或转移至浆膜的癌细胞刺激局部VEGF水平升高，进而生成肿瘤新生血管并增加血管通透性[3]。恩度是我国自主研发的一种新型的重组人血管内皮抑素，能通过抑制血管内皮细胞的迁移和对抗VEGF的作用抑制肿瘤新生血管的生成，阻断肿瘤的营养供应，进而抑制肿瘤增殖和转移。恩度毒性反应极低，并且多项研究发现其与化疗药物具有协同作用[8]。

基于上述临床研究结果和背景，结合我院拥有射频深部热疗机的独特优势，本研究中将顺铂序贯恩度胸腔灌注联合胸部射频热疗治疗晚期肺癌恶性胸腔积液，取得了较好的疗效，总有效率为93.3%，疾病控制为100%；生活质量改善达到86.70%；毒副反应较少；与对照组比较，试验组显著提高胸腔积液完全缓解率和生活质量改善率，考虑这与试验组中的恩度有关，其机制可能为恩度的抗血管生成作用以及恩度与化疗药物的协同作用有关；并且认为顺铂60 mg序贯恩度45 mg每5 d胸腔内灌注射频热疗每周2次治疗是可行而安全的。本研究结果显示顺铂序贯恩度胸腔内热灌注化疗治疗肺癌恶性胸腔积液取得了较好的近期疗效，其机制考虑与胸腔内高浓度的化疗药物对癌细胞的直接杀死作用、热疗与化疗的协同作用、恩度抑制肿瘤新生血管的形成和对抗VEGF的作用，以及恩度和顺铂以及热疗三者之间存在协同作用有关。本研究结果中，无论是试验组顺铂序贯恩度热灌注还是对照组顺铂热灌注治疗肺癌恶性胸腔积液的总有效率和疾病控制率均高于马恩奇[9]、杨勇[10]、黄莉等[11]的研究结果，分析原因主要可能是本研究加入了热疗起了协同增效作用。由于本研究所涉及的病例数还太少，顺铂序贯恩度胸腔灌注联合胸部热疗治疗肺癌恶性胸腔积液的确切疗效以及三种治疗方式应用的最佳时间剂量组合模式还有待于大样本、多中心的随机对照的临床研究以提供高级别的循证医学证据。

表4 两组不良反应比较

总之，顺铂序贯恩度胸腔灌注联合热疗治疗晚期肺癌恶性胸腔积液是一种安全、有效、可行的治疗方法，具有较好的近期疗效并且毒副反应较低，能够使患者在最后的生存时间内生活质量得到提高，值得临床推广应用。

1.蔡柏蔷,李龙芸.协和呼吸病学[M].北京:中国协和医科大学出版社,2005:1348.

2.Sioris T,Sihvo E,Salo J,et al.Long-term indwelling pleural catheter(Pleurx)for malignant pleural effusion unsuitable for talcpleurodesis[J].Eur J Surg Oncol,2009,35 (5):546-551.

3.Winkler F,Kozin SV,Tong RT,et al.Kinetics of vascular normalization by VEGFR2 blockade governs brain tumor respcrse to radiation:role of oxygenation,angiopoietin-1, and matrix metallo proteinases[J].Cancer Cell,2004,6(6): 553-563.

4.Tong RT,Boucher Y,Kozin SV,et al.Vascular normalization by vascular endothelial growth factor receptor 2 blockade induces a pressure gradient across the vasculature and improves drug penetration in tumors[J].Cancer Res, 2004,64(11):3731-3736.

5.叶任高,陆再英.内科学第6版[M].北京:人民卫生出版社,2004:104-105.

6.温珍平,杨俊飞,那顺孟,等.体腔热灌注化疗治疗恶性胸腹腔积液临床研究[J].现代肿瘤医学,2011,19(11):2323-2326.

7.陈琦,刘磊.深部热疗顺铂灌注化疗治疗恶性胸腔积液的疗效评价[J].吉林医学,2010,31(34):6244-6245.

8.Jain RK,Duda DG,Clark JW,et al.Lessons from phaseⅢclinical trials on anti-VEGF therapy for cancer[J].Nat Clin Pract Oncol,2006,3(1):24-40.

9.马恩奇,邹利乐,袁丹.恩度单用与恩度化疗治疗恶性胸腔积液的临床观察[J].中国医药科学,2012,2(15):52-53.

10.杨勇,林润英,曹官铭.恩度顺铂治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液近远期疗效[J].中国药业,2013,22(19):21-22.

11.黄莉.恩度顺铂治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的临床观察[J].吉林医学,2014,35(19):4308-4309.

（2016-03-16收稿）

Intrapleural injection of cisplatin and endostar combined with hyperthermia for malignant pleural effusion of lung cancer

Yang Hongru，Fan Juan，Liu Duan
Department of Oncology,the Affiliated Hospital of Southwest Medical University，Luzhou,Sichuan Provina，646000，China

Objective:To investigate the efficacy and safety of intrapleural injection of cisplatin and endostar combined with hyperthermia in the treatment for malignant pleural effusion.Methods:55 patients were randomly divided into experimental group and control group.Pleural effusion of all patients was drained before treatment. The experimental group was given cisplatin 60 mg on day1 and day10 and endostar 45 mg on day 5 and day 15, and the control group was given the same treatment regimen except for endostar.The two groups were treated with hyperthermia after intrapleural injection twice a week.Results:Among the 30 patients in the experimental group，9 cases showed complete response(CR)，19 cases partial response(PR)，2 cases stable disease(SD)，and none progression of disease(PD).The overall response rate was 93.3%,and the disease control rate was 100%.Among the 25 patients in the control group，2 cases showed CR，20 cases PR，3 cases SD，and none PD.The overall response rate was 88%,and the disease control rate was 100%.There was significant difference in CR between the two groups(χ2=4.125，P=0.042).The quality of life in the experimental group was significantly better than that in the control group（χ2=5.110，P=0.024）.Conclusion:Intrapleural injection of cisplatin and endostar combined with hyperthemia is superior to cisplatin alone combined with hyperthemia in treating malignant pleural effusion，and endostar does not increase the toxicity.

Endostar;Cisplatin;Hyperthermia;Lung cancer;Malignant pleural effusion

R730.6

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.05.016

杨红茹（1976-），女，硕士，副教授。E-mail:yanghongru801@126.com