生物可吸收支架与钴铬合金依维莫司洗脱支架治疗冠心病的Meta分析

庞思，潘道蓉，朱灏，吴文，蔡金赞，冒晨昱，张瑶俊



生物可吸收支架与钴铬合金依维莫司洗脱支架治疗冠心病的Meta分析

庞思，潘道蓉*，朱灏，吴文，蔡金赞，冒晨昱，张瑶俊

摘要

关键词冠状动脉疾病；支架；随机对照试验；Meta分析

作者单位：210006 江苏省南京市，东南大学附属中大医院 心血管内科 东南大学医学院心血管病研究所（庞思、冒晨昱）；南京医科大学南京市第一医院 心血管内科（潘道蓉、朱灏、吴文、蔡金赞、张瑶俊）

Meta-analysis of Absorb Bioresorbable Vascular Scaffold Versus Cobalt Chromium-everolimus Eluting Stent for Treating the Patients With Coronary Artery Disease

PANG Si, PAN Dao-rong, ZHU Hao, WU Wen, CAI Jin-zan, MAO Chen-yu, ZHANG Yao-jun.
Department of Cardiology, Zhongda Hospital, Medical School of Southeast University, Nanjing (210006), Jiangsu, China Corresponding Author: ZHANG Yao-jun, Email: 13770668667@139.com

Abstract

Objective: To systemically review the safety and efficacy of Absorb bioresorbable vascular scaffold (Absorb BVS) versus cobalt chromium-everolimus eluting stent (CoCr-EES) for treating the patients with coronary artery disease (CAD) by percutaneous coronary intervention (PCI).

Methods: We searched relevant literatures in PubMed, Embase, Cochrane Library, CNKI and Wanfang database from 2008-01 to 2015-10, meanwhile, collected published data and randomized controlled trials from meeting abstracts and websites to compare Absorb BVS and CoCr-EES for treating CAD patients. The quality of literatures were assessed and extracted by modified Jadad score, Meta-analysis was conducted by STATA 12.0 soft ware.

Results: There were 4 eligible trials with 3,389 patients were enrolled. Absorb BVS group, n=2,164 and CoCr-EES group, n=1,225. During the mean of 1.1 years follow-up period, the following incidences were similar between 2 groups: target lesion failure (OR=1.29, 95% CI 0.95-1.74, P=0.10), all cause death (OR=1.31, 95% CI 0.60-2.87, P=0.50), cardiac death (OR=1.38, 95% CI 0.45-4.24, P=0.57), myocardial infarction (OR=1.30, 95% CI 0.93-1.80, P=0.12), definite or probable stent thrombosis (OR=2.08, 95% CI 0.95-4.54, P=0.07), re-vascularization (OR=1.03, 95% CI 0.80-1.33, P=0.81), target lesion re-vascularization (OR=1.06, 95% CI 0.67-1.66, P=0.81) and the patient-oriented composite endpoint (OR=0.95, 95% CI 0.66-1.35, P=0.76).

Conclusion: Absorb BVS and CoCr-EES had the similar safety and efficacy for treating the low and moderate risk CAD patients who had angina, ischemia while without symptoms. The longer period of follow-up study and larger randomized, controlled clinical trials were needed for Absorb BVS application in clinical practice.

Key words Coronary artery disease; Stent; Randomized controlled trials; Meta-analysis

(Chinese Circulation Journal, 2016,31:15.)

在经皮冠状动脉介入治疗（PCI）领域，球囊血管成形术、裸金属支架及药物洗脱支架（DES）的应用逐渐提高了冠心病介入疗效，尤其是随着新一代DES应用于临床，支架内血栓事件明显减少。然而，冠状动脉（冠脉）内金属支架的长期存留，仍然无法完全克服晚期、极晚期支架内血栓及再狭窄等问题[1]。

近年来，生物可吸收支架（BVS）以其独特的技术优势和良好的临床应用前景被誉为介入心脏病学的第4次变革[2, 3]。以Absorb BVS（雅培公司，美国）为代表的BVS，能够在1年内提供与金属支架相媲美的支撑作用，同时其携载的抗增殖药物也能有效抑制新生内膜增生，最终支架骨架能在人体内完全降解，达到远期无残留的“理想状态”[4]。Absorb BVS以聚左旋乳酸为骨架，通过外消旋聚乳酸涂层洗脱抗增殖药物依维莫司。早期的注册研究已初步证实了Absorb BVS在治疗简单冠脉病变的可行性[5, 6]。而该支架对比现今临床公认的钴铬合金依维莫司洗脱支架（cobalt chromium-everolimus eluting stents, CoCr-EES）的随机对照系列研究，旨在进一步评估其治疗中、低危冠心病患者的安全性和有效性。

2015年欧洲心脏病学会年会上公布了ABSORB日本研究的1年结果[7]。近日，美国经导管心血管治疗年会发布了ABSORB Ⅱ的2年随访、ABSORB中国和ABSORB Ⅲ的1年随访数据，并同期在线发表[8-10]。由于各研究样本量相对较小，临床终点事件发生率相对较低，统计学把握度可能不足，因此难以检测到两组支架在独立临床事件上的统计学差异。

本研究通过合并最新的临床随机研究数据并进行Mata分析，对比Absorb BVS和CoCr-EES治疗中、低危冠心病患者的临床疗效，以期进一步指导临床研究和应用。

1　资料与方法

1.1纳入标准

（1）研究对象为非急性心肌梗死患者；（2）PCI治疗中置入Absorb BVS和CoCr-EES的临床随机对照研究；（3）有临床终点指标包括靶病变失败、全因死亡、心原性死亡、心肌梗死、支架内血栓和再次血运重建；（4）随访时间≥1年。排除标准：（1）纳入急性心肌梗死患者的研究；（2）同一研究人群重复发表的文献；（3）无法提取临床终点数据的文献；（4）仅有摘要的文献。

1.2疗效判定指标

（1）主要指标：靶病变失败（心原性死亡、靶血管心肌梗死、缺血或临床驱动的靶病变血运重建复合终点）；（2）次要指标：全因死亡、心原性死亡、心肌梗死、支架内血栓、再次血运重建、靶病变血运重建、患者相关的复合终点（全因死亡、所有心肌梗死和所有再次血运重建复合终点）。

1.3文献检索策略

计算机检索数据库包括PubMed、Embase、Cochrane图书馆、CNKI和万方数据库。检索时间设定为2008-01至2015-10。同时查阅心血管会议摘要和相关网站。英文检索词包括：bioresorbable scaffold、drug-eluting stent、 randomized controlled trial、Absorb、bioresorbable vascular scaffold、everolimus-eluting stent。中文检索词包括：生物可吸收支架、药物洗脱支架、随机对照研究、依维莫司洗脱支架。

1.4文献筛选及质量评价

2名研究员按照检索策略独立完成检索，当有分歧时，与第3名研究员讨论决定。根据改良的Jadad量表（随机序列的产生、随机化隐藏、盲法和失访评估），评价研究质量（1～3分为低质量，4～7分为高质量）。提取包括研究设计情况、研究对象基线特征、临床结局等资料。

1.5统计分析

采用STATA 12.0软件进行Meta分析，定量综合数据资料。采用固定或随机效应模型计算比值比（OR）和95%可置信区间（CI），设定显著性水平为0.05。采用卡方检验分析统计学异质性（P>0.1和I2<50%，无显著异质性），敏感性分析检验合并结果的稳健性，Egger回归图检测发表偏倚。

2　结果

2.1纳入研究质量分析和患者基线特征（表1）

初检文献508篇，按照纳入及排除标准，阅读文章题目和摘要，排除非临床研究231篇，综述和评述113篇，重复文献12篇，仔细查阅全文，排除非随机对照研究147篇，排除1篇研究对象为急性心肌梗死患者的随机对照研究[11]，排除1篇仅随访9个月的随机对照研究[12]，最终纳入4篇临床随机文献[7-10]。 纳入的研究均为随机、多中心高质量研究（Jadad评分均>4分），共包括3 389例患者，其中，Absorb BVS组2 164例，CoCr-EES组1 225例。主要为心绞痛和无症状性心肌缺血的中、低危冠心病患者，且至多含2个病变（同一支血管仅允许1处病变）。两组患者的基线特征相似。

2.2疗效判定指标（表2）

靶病变失败率：Absorb BVS组靶病变失败率为6.69%（144/2 151），CoCr-EES组为5.03% （61/1 213），合并分析结果显示，两组间差异无统计学意义（OR=1.29，95% CI： 0.95～1.74，P=0.10，图1）。

表1　纳入研究中两组患者基线特征和纳入研究质量评分

表2　两组患者术后疗效评估的Meta分析结果

注：Absorb BVS：生物可吸收支架；CoCr-EES：钴铬合金依维莫司洗脱支架

安全性终点的Meta分析：全因死亡：Absorb BVS组全因死亡发生率为0.98%（21/2151），CoCr-EES组为0.74%（9/1 213）,差异无统计学意义（OR=1.31，95% CI：0.60～2.87，P=0.50）。心原性死亡：Absorb BVS组心原性死亡发生率为0.46%（10/2151），CoCr-EES组为0.33%（4/1 213）, 差异无统计学意义（OR=1.38，95% CI：0.45～4.24，P=0.57）。心肌梗死：Absorb BVS组有123例（5.72%）患者出现心肌梗死，其中非Q波心肌梗死为103例；CoCr-EES组有49例（4.04%）患者出现心肌梗死，非Q波心肌梗死为45例。对比两组心肌梗死，差异无统计学意义（OR=1.30，95% CI：0.93～1.80，P=0.12）。非Q波型心肌梗死的发生率在两组间差异亦未达到统计学意义（OR=1.20，95% CI：0.84～1.71，P=0.32）。支架内血栓（确定性的或极有可能的）：Absorb BVS组和CoCr-EES组的支架内血栓发生率分别为1.40% 和0.58%，差异无统计学意义（OR=2.08，95% CI：0.95～4.54，P=0.07）。

有效性终点的Meta分析：再次血运重建：Absorb BVS组和CoCr-EES组的再次血运重建率分别为8.18%和7.91%，差异无统计学意义（OR=1.03，95% CI：0.80～1.33，P=0.81）。靶病变血运重建：Absorb BVS组行靶病变血运重建者65例（3.02%），CoCr-EES组34例（2.80%），两组比较差异无统计学意义（OR=1.06，95% CI：0.67～1.66，P=0.81）。

其他复合终点的Meta分析：患者相关的复合终点：3项研究报道了患者相关的复合终点[7-9]，Absorb BVS组与CoCr-EES组比较差异无统计学意义（OR=0.95，95% CI：0.66～1.35，P=0.76）。

2.3敏感性分析和发表偏倚

上述各终点均未发现研究间存在异质性（I2<50%，P>0.1），故本研究Mata分析均采用固定效应模型。剔除任一研究均未对总体结局产生统计学改变。Egger回归分析显示各临床终点均无发表偏倚（P>0.1）。

3　讨论

本组4项临床随机对照研究的数据合并分析结果显示，Absorb BVS较CoCr-EES用于选择性的中、低危冠心病患者中，未增加主要疗效观察指标（靶病变失败）的风险，两组次要疗效观察指标（全因死亡、心原性死亡、心肌梗死、支架内血栓、再次血运重建、靶病变血运重建及患者相关的复合终点）差异也无统计学意义，两组支架具有相似的安全性和有效性。

以CoCr-EES为代表的新一代生物相容性支架临床表现优于早期的裸金属支架和第一代DES[13]。然而血管内永久性的金属支架置入影响冠脉的舒张和收缩功能，且存在慢性炎症、新生动脉粥样硬化、支架断裂等风险，最终无法避免晚期不良心血管事件的发生[10]。BVS可以实现完全的体内降解，使冠脉能达到“正常化”的理想状态。因此，这项新技术自问世即获得了心血管介入医师和广大冠心病患者的极大关注。

目前冠脉领域已有3种BVS获得了欧洲共同体质量认证安全标志，作为目前研究证据最多的Absorb BVS，其临床表现几乎与CoCr-EES相当[5, 6]。ABSORB Ⅱ、ABSORB日本、ABSORB中国和ABSORB Ⅲ系列随机对照研究中，分别以临床和造影终点作为主要观察指标，对比PCI中置入Absorb BVS和CoCr-EES，均实现了非劣效性结果[7-10]。虽然这些单个研究的设计对Absorb BVS在相应国家的上市至关重要，但由于样本量较小，在临床终点上很难以获得令人信服的结论。我们的Meta分析首次综合高质量的随机对照研究，以最大的样本量和最新的数据证实了在平均1.1年随访中Absorb BVS拥有与CoCr-EES相似的疗效，表明Absorb BVS应用于心绞痛和无症状性心肌缺血等低、中危冠心病患者安全有效。

虽然支架内血栓事件在Absorb BVS组和CoCr-EES组间差异无统计学意义[14]，但是Absorb BVS组支架内血栓发生率高于CoCr-EES组（1.40% vs 0.58%）。在GHOST-EU研究中，纳入1 189例“真实世界”置入Absorb BVS的患者，6个月随访时靶病变失败率仅为4.40%，但是支架内血栓发生率却高达2.10%（23例），其中70%为亚急性支架内血栓，且绝大部分事件发生时患者尚处于双联抗血小板治疗期间[15]。ABSORB Ⅲ研究中置入Absorb BVS的患者亚急性支架内血栓的发生率也相对较高（0.9% vs 0.1%，P=0.04）[10]。这主要可能归因于以下几个方面：（1）受限于入选研究样本量；（2）Absorb BVS支架丝相对较厚（156 μm）；（3）没有引入腔内影像学技术优化PCI；（4）临床使用Absorb BVS的经验尚缺乏。因此，在临床实践中，我们认为严格把握患者的适应证、充分的预扩张病变、在光学相干断层扫描等高分辨腔内影像学技术引导下进行后扩张，能达到支架完全扩张、降低支架丝贴壁不良等潜在风险，可能有助于降低临床置入Absorb BVS的患者支架内血栓的发生率。当然，新一代的BVS若能在不失径向支撑力的前提下降低支架丝厚度,或许将更有利于临床减少急性、亚急性支架内血栓的发生。

本研究存在一定的局限性：（1）Meta分析是基于原始数据的二次合并，无法获得患者水平资料，未能进行详细的亚组分析；（2）纳入研究数目较少，各研究样本量相对较小，各临床事件发生率较低，随访时间较短，可能影响了结论的可靠性；（3）纳入的研究中均剔除了左主干病变、严重钙化病变等较重的患者，仅入选中、低危的冠心病患者。唯一对比Absorb BVS 和CoCr-EES应用于ST段抬高型心肌梗死患者的随机对照研究（TROFIⅡ），因样本量较小（n=191），研究对象为高风险人群，故未纳入本研究[11]。因此本研究结论有严格的适用范围。

本研究结果表明，对于心绞痛、无症状性心肌缺血的中、低危冠心病患者，置入Absorb BVS的临床安全性和有效性与CoCr-EES相似。Absorb BVS临床适用范围和长期疗效仍需大量的、更长时间的临床研究来验证。

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（编辑：宁田海）

冠心病研究

收稿日期:（ 2015-10-27）

中图分类号：R54

文献标识码：A

文章编号：1000-3614（2016）01-0015-05

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.01.004

作者简介：庞思 硕士研究生 主要从事冠心病研究 Email:13951617825@139.com 通讯作者：张瑶俊 Email:13770668667@139.com*为并列第一作者

目的：系统评价Absorb 生物可吸收支架（BVS）对比钴铬合金依维莫司洗脱支架（cobalt chromium-everolimus eluting stent，CoCr-EES）在冠心病介入治疗中的安全性和有效性。

方法：计算机检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆、CNKI和万方数据库，检索年限为2008-01至2015-10，同时查阅会议摘要和相关网站，收集已公布随访数据的有关随机对照试验。根据改良Jadad量表评价文献质量并提取资料，运用STATA 12.0软件进行Meta分析。

结果：最终纳入4项随机对照研究，共包含3 389例患者（Absorb BVS组2 164例，CoCr-EES组1 225例）。在平均1.1年的随访时间内，Absorb BVS组与CoCr-EES组患者在临床终点靶病变失败[比值比（OR）=1.29，95%可信区间（CI）：0.95～1.74，P=0.10]、全因死亡（OR=1.31，95% CI：0.60～2.87，P=0.50）、心原性死亡（OR=1.38，95% CI： 0.45～4.24，P=0.57）、心肌梗死（OR=1.30，95% CI： 0.93～1.80，P=0.12）、确定的或极有可能的支架内血栓（OR=2.08，95% CI：0.95～4.54，P=0.07）、再次血运重建（OR=1.03，95% CI： 0.80～1.33，P=0.81）、靶病变血运重建（OR=1.06，95% CI：0.67～1.66，P=0.81）和患者相关的复合终点（OR=0.95，95% CI：0.66～1.35，P=0.76）差异均无统计学意义。

结论：在心绞痛和无症状性心肌缺血的中、低危冠心病患者中，Absorb BVS与CoCr-EES具有相似的安全性和有效性。Absorb BVS应用于治疗冠心病患者的疗效仍有待更长的随访时间、更多的大型随机对照试验证实。