血清成纤维细胞生长因子23在维持性血液透析患者血管钙化中作用的研究进展

赵文静，褚以德,王宁宁，刘文花

(1青海大学研究生院，西宁810016；2青海省人民医院)



血清成纤维细胞生长因子23在维持性血液透析患者血管钙化中作用的研究进展

赵文静1，褚以德2,王宁宁2，刘文花2

(1青海大学研究生院，西宁810016；2青海省人民医院)

成纤维细胞生长因子23(FGF-23)是具有内分泌功能的蛋白质，其主要作用为调节钙、磷代谢，从而稳定维持性血液透析(MHD)患者血液中钙、磷水平。MHD患者血管钙化是动脉血管内壁的血管平滑肌细胞化生为成骨细胞类型的过程，其机制包括高磷血症、高钙血症、继发性甲状旁腺功能亢进等。血清FGF-23水平升高导致高磷血症、高钙血症,促进甲状旁腺激素分泌,抑制维生素D合成，最终促使MHD患者发生血管钙化。

血管钙化;成纤维细胞生长因子23；维持性血液透析

成纤维细胞生长因子23(FGF-23)是一种新型的具有内分泌功能的骨源性蛋白质，具有调节钙磷代谢的作用。随肾小球滤过率的降低其血清水平逐渐升高，致使血磷代谢紊乱而最终导致血管钙化，是维持性血液透析(MHD)患者血管钙化形成的一个独立危险因素。血管钙化是动脉血管内壁的血管平滑肌细胞(VSMC)化生为成骨细胞的过程，包括两种类型：血管内膜钙化和血管中膜钙化。血管内膜钙化目前被公认为是动脉粥样硬化的标志；而MHD患者的血管钙化是独立于动脉粥样硬化以外的血管中膜钙化，是影响MHD患者生活质量和预后的重要的心血管事件之一。有研究表明，MHD患者心血管疾病的发病率显著升高，且与血管功能的改变有关[1]。在慢性肾脏病发展的早期，血清FGF-23水平就已开始升高，当进展至慢性肾脏病5期MHD阶段时其水平已经很高，而此变化往往发生在高磷血症发生之前，是MHD患者体内最早检测到的矿物质代谢异常的指标[2]，可作为MHD患者体内血磷无序代谢的早期标志物。本文就血清FGF-23在MHD患者血管钙化中的作用作一综述。

1 FGF-23的结构及生物学效应

FGF-23是由251个氨基酸构成的蛋白质，其基因定位于人类常染色体12p13，主要由骨细胞和成骨细胞合成和分泌，属成纤维细胞生长因子家族中的一员[3]。FGF-23是一种骨源性蛋白，促进肾脏对磷的排泄,并且抑制25-羟基维生素D转换成有活性的1,25-二羟基D3[1,25-(OH)2D3]即骨化三醇的形式[4]。FGF-23由成骨细胞和骨细胞分泌到血液中，能抑制骨化三醇合成并升高血磷，从而调节体内磷平衡[5]。FGF-23作为一种调节血磷和维生素D的内分泌调节剂，其在骨中产生且在血液中循环，在肾脏中参与调节血磷的平衡和维生素D的合成。与血磷相比，FGF-23与肾脏疾病的进展、左心室肥厚、血管疾病和死亡有更强的相关性[6]。FGF-23的主要生理性刺激因素是饮食中磷和活化维生素D摄入的增加。Burnett等[7]研究表明，增加饮食中磷的含量可以导致血液循环中FGF-23水平升高，而血磷水平并无明显变化；相反，限制饮食中磷的摄入则可以导致血液循环中磷和FGF-23水平降低。为了维持正常血磷水平，FGF-23在功能逐渐下降的肾单位中呈指数性升高而促使肾功能进一步恶化；直至进展到MHD阶段，FGF-23水平往往高出正常范围100～1 000倍，而血磷水平仅略有增加，甚至正常。FGF-23水平升高似乎是为了维持血磷水平正常范围的一种代偿机制，而事实上，在MHD患者中，FGF-23水平显著升高，但超过50%的患者血磷水平仍保持在正常范围内[8]。FGF-23还抑制1,25-(OH)2D3在肾近端小管的产生，从而导致肠黏膜对磷的吸收和甲状旁腺激素(PTH)分泌的减少[9]。

2 MHD患者血管钙化的机制

MHD患者体内的血管钙化方式是一个主动过程，并非传统意义上矿物质的被动沉淀，这种血管细胞表达出骨细胞表型的现象至关重要；其标志是磷酸钙的沉积，可发生在血管、心肌和心瓣膜。血管钙化是一个高度可调控的、活性细胞介导的过程，其中涉及VSMC向成骨细胞表型的转变、胞外基质蛋白的产生和基质囊泡、凋亡小体的释放，导致具有羟磷灰石晶体的基质矿化[10]。血管钙化传统风险因素包括年龄、男性、吸烟、糖尿病、高血压、血脂异常和其他动脉粥样硬化的危险因素[11]。在MHD患者中，血管钙化的发生是由于钙磷代谢紊乱，其特征是VSMC的损伤；而与血管钙化关系最密切的是钙、磷诱导的细胞凋亡导致的VSMC死亡。在高磷环境中，血钙可以增强细胞凋亡和透析血管的钙化。有研究表明，在电子显微镜下可观察到VSMC内出现广泛的线粒体损伤，而长时间暴露于不断恶化的矿物质失调和透析的环境中，可加速VSMC损伤而促进血管钙化[12]。透析血管在高钙、高磷环境中表现为细胞数量显著减少，这表明透析VSMC的死亡易感性有所增强，VSMC发生了适应性改变，其中包括囊泡释放，这些都是由矿物质代谢失调所致。

2.1 高磷血症 升高的血磷水平是肾病患者血管钙化和心血管事件发生的危险因素[13]。血磷水平升高是导致MHD血管钙化的重要机制之一。其主要由于MHD患者肾小球滤过率的降低使血磷排泄减少导致血磷水平升高。主要机制有：①高磷环境诱导VSMC凋亡，以此刺激MHD患者的血管钙化；②高血磷水平抑制单核-巨噬细胞分化成破骨细胞，从而推进血管钙化的进程；③高血磷水平可刺激VSMC通过磷酸钠依赖性转运蛋白向具有骨软骨表型和矿化的VSMC的转变，从而加速血管钙化的速度。高磷血症作为关键的调节因素诱发或促进了MHD患者血管钙化的进展[14]。

2.2 高钙血症 高血钙水平是MHD患者血管钙化的另一个重要机制，也是比较常见的机制。其发病原因可能与长期服用含钙的磷结合剂、不合理使用活性维生素D及血透透析液中的钙离子水平有关[15]。当VSMC长期处于高钙环境中，其Pit-1的mRNA合成会增多，碱性磷酸酶的表达也会相应增加，基质Gla蛋白表达下调，进而促进血管钙化。而MHD患者血管对由于血钙升高而产生的细胞凋亡的易感性增加。高磷环境中血钙升高是VSMC凋亡的主要诱导因素，这表明高钙血症短时间内发作，尤其是在MHD患者中，可以促进血管钙化[16]。

2.3 继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT) SHPT是MHD患者常见并发症之一，主要表现为PTH升高和甲状旁腺组织增生。PTH具有升血钙、降血磷的作用，当低血钙和(或)高血磷时，可继发性刺激PTH的分泌和甲状旁腺组织增生。若PTH分泌过盛，骨形成平衡则会遭到破坏，破骨细胞活性增强，骨质逐渐流失,同时导致异位钙化如血管钙化的形成。长期以来发现，MHD患者中高PTH患者的心血管事件病死率较PTH正常或偏低者明显升高。

除上述因素外，促进MHD患者血管钙化的因素还有慢性炎症、氧化应激、脂质代谢异常等；当然人体内还存在骨保护蛋白、胎球蛋白A、基质Gla蛋白、骨桥蛋白等抑制血管钙化的因素。正是这些促进血管钙化因素和抑制血管钙化因素构成了一个复杂的整体，二者之间的不平衡加速了血管钙化的进程[16]。

3 血清FGF-23在MHD患者血管钙化中的作用

血清FGF-23的主要作用有调节钙、磷和维生素D代谢以及参与PTH的合成和分泌，同时还是MHD患者死亡的一个强有力的预测指标。因为，升高的血清FGF-23水平与MHD患者的死亡、心血管事件和初始血液透析有关，更是肾脏疾病进展、矿物质与骨异常、血管钙化严重程度的分子标志物。从以下四个方面详细阐述血清FGF-23在MHD患者血管钙化中的作用。

3.1 血清FGF-23水平升高导致高磷血症 磷酸盐参与骨形成、细胞的信号转导、能量代谢、核酸合成和酸碱平衡；当血磷水平升高时，FGF-23由骨组织分泌入血，通过增加尿磷排泄和抑制维生素D的合成，实现对血磷的负向调控[3]。FGF-23通过减少钠依赖性磷转运体的表达和直接作用在甲状旁腺上的Klotho/FGF-23受体而抑制PTH分泌，从而降低肾小管对磷的重吸收[5]。因此，MHD患者肾小球滤过率的下降，血清FGF-23水平升高，导致血磷平衡被打破，发生高磷血症。高磷血症作为关键的调节因素诱发或促进了MHD患者血管钙化的进展[15]。

3.2 血清FGF-23水平升高导致高钙血症 当环境中的钙离子水平>2.6 mmol/L时，可加速血管壁钙结晶和VSMC表型的转变，此时体内的碱性磷酸酶活性增加，从而促进VSMC向成骨细胞转化[17]。MHD患者中高钙血症的主要形成机制可能有：①长期服用含钙的磷结合剂、活性维生素D的不合理使用及血透透析液中的钙离子水平；②MHD患者体内FGF-23水平升高，继而导致高磷血症和SHPT，PTH的合成和分泌增加，因而促使MHD患者体内的血钙水平升高，最终导致异位钙化尤其是血管钙化的发生。在细胞外血磷水平保持恒定的情况下，血钙水平的升高可以加剧VSMC细胞内矿物质的沉积，即血管钙化。

3.3 血清FGF-23水平升高促进PTH分泌 血清FGF-23与PTH之间存在一个经典的反馈循环通路：体内PTH升高诱导FGF-23水平升高；与此同时，水平升高的FGF-23反过来抑制PTH的合成与分泌[18]。FGF-23可通过减少mRNA的表达从而抑制PTH的合成和分泌，并且上调甲状旁腺细胞内1α羟化酶的表达而增加局部1，25(OH)2D3的合成，最终起到抑制PTH分泌的作用。但MHD患者常发生SHPT，可能不仅与甲状旁腺内在变化而导致对FGF-23抵抗或无应答有关，还可能是因为MHD患者体内FGF-23水平升高，导致高磷血症，继而引起SHPT，刺激PTH分泌增多从而加剧MHD患者的血管钙化。

3.4 血清FGF-23水平升高抑制维生素D合成 FGF-23与FGFRs-Klotho结合后，通过下调1α-羟化酶的编码基因Cyp27b1，抑制维生素D的合成；与此同时，通过上调24-羟化酶的编码基因Cyp24a1，促进活性维生素D的分解[19]。由此看出，FGF-23通过抑制肾1α-羟化酶和刺激24-羟化酶从而抑制肾近端小管产生骨化三醇，导致1,25-(OH)2D3水平下降[5]。此作用通过减少25-羟基维生素D转换成有活性的1,25-(OH)2D3形式，从而导致1,25-(OH)2D3的水平下降。低水平的1,25-(OH)2D3不仅可引起SHPT，而且减少了Klotho的表达[20]。而1,25-(OH)2D3已被证实有诱导VSMC钙化的作用[6]。

在MHD患者中，血管钙化是心血管疾病和死亡的独立危险因素之一；而血清FGF-23作为MHD患者血管钙化及其他心血管事件的独立相关因素，不仅是正常人群更是MHD患者用于预测血管钙化的具有重要意义的指标。目前，血管钙化在MHD患者中发病率比较高，因此，如何运用血清FGF-23对MHD患者血管钙化的作用机制来有效预防和控制血管钙化是未来研究的方向。

[1] Roy LS, Erik RW, Alexander ME, et al. Effect of medial calcification on vascular function in uremia[J]. Physiol Renal Physiol, 2011,301(1):F78-F83.

[2] Joachim H, Michael G, Christina L. Fibroblast growth factor-23 and early decrements in kidney function: the Heart and Soul Study[J]. Nephrol Dial Transplant, 2010,25(3):993-997.

[3] 马春园，郝丽荣.FGF23-Klotho轴在慢性肾脏病骨矿物质代谢紊乱中的作用[J].医学综述,2015,21(7):1169-1172.

[4] Parker BD, Schurgers LJ, Brandenburg VM, et al. The associations of fibroblast growth factor 23 and uncarboxylated matrix Gla protein with mortality in coronary artery disease: the Heart and Soul Study[J]. Ann Intern Med, 2010,152(10):640-648.

[5] Anna J, Petra B, Michel C, et al. Fibroblast growth factor 23, bone mineral density, and risk of hip fracture among older adults: the cardiovascular health study[J]. Clin Endocrinol Metab, 2013,98(8):3323-3331.

[6] Isakova T, Wahl P, Vargas GS, et al. Fibroblast growth factor 23 is elevated before parathyroid hormone and phosphate in chronic kidney disease[J]. Kidney Int, 2011,79(12):1370-1378.

[7] Burnett SM, Gunawardene SC, Bringhurst FR, et al. Regulation of C-terminal and intact FGF-23 by dietary phosphate in men and women[J]. Bone Miner Res, 2006,21(8):1187-1196．

[8] Kendrick J, Cheung AK, Kaufman JS, et al. FGF-23 associates with death, cardiovascular events, and initiation of chronic dialysi[J]. Soc Nephrol, 2011,22(10):1913-1922.

[9] Saito H, Maeda A, Ohtomo S, et al. Circulating FGF-23 is regulated by 1α,25-Dihydroxyvitamin D3and phosphorus in vivo[J]. Biol Chem, 2005,280(4):2543-2549.

[10] Disthabanchong S. Vascular calcification in chronic kidney disease: pathogenesis and clinical implication[J]. World J Nephrol, 2012,1(2):43-53.

[11] Palit S, Kendrick J. Vascular calcification in chronic kidney disease: role of disordered mineral metabolism[J]. Curr Pharm Des, 2014,20(37):5829-5833.

[12] Shroff RC, McNair R, Skepper JN, et al. Chronic mineral dysregulation promotes vascular smooth muscle cell adaptation and extracellular matrix calcification[J]. Soc Nephrol, 2010,21(1):103-112.

[13] Lau WL, Festing MH, Giachelli CM. Phosphate and vascular calcification: emerging role of the sodium-dependent phosphate cotransporter PIT-1[J]. Thromb Haemost, 2010,104(3):464-470.

[14] Kendrick J, Chonchol M. The role of phosphorus in the development and progression of vascular calcification[J]. Kidney Dis, 2011,58(5):826-834.

[15] Reddy NV, Abraham G, Nagarajan P, et al. Mineral bone disease in maintenance hemodialysis patients: Association with morbidity and mortality[J]. Indian J Nephrol, 2014,24(5):302-307.

[16] 李秀丽，郝丽荣.维持性血液透析患者血管钙化机制的研究进展[J].河北医药,2012,34(5):756-758.

[17] Hamanoat S, Osetoas J, Fujiin M, et al. Impact of lowering dialysate calcium concentration on serum bone turnover markers in hemodialysis patients[J]. Bone, 2005,36(5):909-916．

[18] Galitzer H， Ben-Dov IZ， Silver J， et al． Parathyroid cell resistance to fibroblast growth factor 23 in secondary hyperparathyroidism of chronic kidney disease[J]． Kidney Int, 2010,77(3):211-218．

[19] Liu S， Tang W， Zhou J， et al． Fibroblast growth factor 23 is a counter-regulatory phosphaturic hormone for vitamin D[J]. Soc Nephrol, 2006,17(5):1305-1315．

[20] Hasegawa H， Nagano N， Urakawa I， et al． Direct evidence for a causative role of FGF23 in the abnormal renal phosphate handling and vitamin D metabolism in rats with early-stage chronic kidney disease[J]． Kidney Int, 2010,78(10):975-980．

青海省科技厅应用基础研究计划项目(2015-ZJ-748)。

王宁宁(E-mail：qhwnn@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.37.036

R459.5

A

1002-266X(2016)37-0104-03

2016-05-12)