糖尿病心肌病发病机制的研究进展

Research progress of pathogenesis of diabetic cardiomyopathy

王　玲，潘小凤，储全根

（安徽中医药大学，安徽合肥230000）

糖尿病心肌病发病机制的研究进展

Research progress of pathogenesis of diabetic cardiomyopathy

王玲，潘小凤，储全根

（安徽中医药大学，安徽合肥230000）

糖尿病心肌病；发病机制；诊断及病理表现；研究进展

糖尿病心肌病（DCM）是一种独立的糖尿病并发症，目前研究已证实它是一类区别于其他心肌病的特殊的心肌病，是指患者有明确的糖尿病病史，在排除心血管疾病（如冠心病、高血压病、心脏瓣膜病变以及其他原发性的心肌病等）后，因糖尿病而引起的以心肌细胞功能代谢紊乱、心脏微血管病变、心肌纤维化及心肌间质增生等病理生理改变的一种广泛的心肌结构异常。该病早期表现为舒张功能不全，晚期则以收缩期的功能障碍、左心室肥厚等综合性损害为主。至今为止，该病的具体发病机制仍未完全清楚，本文就近年来国内外对DCM的发病机制的研究作一综述，以便更好地指导临床用药和疾病的预防。

DCM这一概念的提出始于1972年，Rubler等在诊治一些成年糖尿病患者的过程中，发现他们在无明显的心血管疾病（如高血压、心脏瓣膜病变、冠状动脉硬化、先天性心脏病或酗酒）诱因的情况下却患上了充血性心力衰竭，由此他们通过反复研究提出了DCM这一疾病名称。虽然DCM提出已有四十余年，但临床上对该疾病的诊断仍然十分困难。其主要在于DCM的临床及病理表现与冠心病十分相似，临床往往将其误诊为冠心病，这样不但贻误了病情，而且给后期的治疗增加了难度。

1　DCM的诊断和病理表现

DCM是一类基础疾病为糖尿病，但又独立于高血压、心脏瓣膜病变和冠状动脉硬化之外的心肌细胞的原发性损害［1］。这种疾病最初的表现通常是进行性的心肌细胞的病理改变，但却没有任何临床症状，在后期容易导致致命性的心力衰竭［2］。流行病学研究表明DCM的发病率和病死率正在逐年增加。

目前，在该病的早期阶段，人们通常会选择超声心动图来观察糖尿病患者的心脏功能和结构的变化，因其相对廉价且为无创操作。然而，DCM心肌早期的病理变化（心肌肥厚、心肌纤维化以及舒张功能的障碍等）并不仅见于DCM，在其他心脏疾病同样也会有这种变化［3］。于是，一种更加敏感的工具——磁共振成像 （magnetic resonance imaging，MRI）应运而生，它不仅能够检测出心室壁的异常运动和心肌的肥厚，而且可以描绘出心肌病变的信息以及心律的失常，还可以探测到心肌的异常代谢［4］。

目前最高端敏感的评估心腔内血流动力学变化的技术是心导管检查，它被认为是舒张性心功能障碍诊断的金标准。DCM的不同阶段都可以应用此技术进行诊断，但目前在临床上的应用仍然较少，因为该技术是一项有创操作。冠状血管造影术能确诊冠状动脉狭窄，但冠状动脉的狭窄往往见于DCM晚期，其临床意义不大。其他有助于该病诊断的还有血清标志物，主要包括MMP-7［5］、同型半胱氨酸（homocysteine，Hey）［6］、PⅢNP［7］以及miRNA［8］。通过对DCM死亡患者的尸检，我们发现其心肌的病理学表现主要有PAS物质浸润、心肌间质纤维化以及心肌细胞肥大，心肌细胞间可见微小血管病变，还有冠状动脉基底膜增厚，主要是细小动脉［9］。

2　糖尿病心肌病的发病机制

研究表明多种因素参与DCM的发生和发展过程，其中包括糖、血脂代谢异常、心肌细胞内Ca2+稳态失常、心脏自主神经病变（CADN）、肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）的激活、胰岛素抵抗、线粒体损伤及其他。

2.1糖、脂代谢异常

糖代谢异常是DCM发生和发展的主要因素之一，包括高血糖环境对心肌细胞的损害和心肌细胞对血液中高浓度的葡萄糖利用的障碍［10］。糖尿病本身就是一种代谢损伤性疾病，众所周知，葡萄糖是机体能量代谢的直接来源，葡萄糖代谢的异常，势必会引起机体内一系列的功能障碍。

高脂血症是糖尿病患者的一个很明显的特征，几乎所有的糖尿病患者都会伴有血脂代谢的异常，糖尿病患者体内的高血糖会引起脂蛋白脂肪酶的活性增加，使游离脂肪酸（FFA）转移到心肌细胞的速度加快，从而加重了心肌脂代谢的负担［11］。Boudina S等［12］在研究DCM时发现血液中大量的FFA会促进DCM的形成和发展，导致心肌收缩力下降以及舒张功能不全。在进行正常受试者实验时观察到，高血糖可导致心肌细胞内脂质堆积［13］。

2.2心肌细胞内钙离子紊乱

正常细胞的胞浆内都存在游离的Ca2+，它有第二信使之称，是细胞信号传导的重要物质，其在基因转录和表达、胞浆代谢、细胞再生、分化和凋亡的过程中发挥重要作用。王敏［14］在研究灯盏花素对糖尿病心肌病大鼠心肌结构和功能的影响及其机制的时候发现心肌细胞内Ca2+浓度异常升高的主要机制为：细胞膜上Ca2+的超载以及Ca2+通道的激活，使细胞内钙被大量释放进入胞浆。

心肌细胞内Ca2+紊乱会直接影响心肌细胞的功能，糖尿病患者的血脂（包括磷脂和胆固醇）水平升高，而磷脂和胆固醇是心肌细胞膜的主要组成成分。相关研究表明在一定条件下诱导溶血磷脂酰胆碱升高能够导致Ca2+过多进入心肌细胞，造成细胞内Ca2+超载，这会影响心肌细胞舒张和收缩功能［15］。

2.3糖尿病心脏自主神经病变（CADN）

CADN是指一类因支配血管和心脏的自主神经纤维受到损害而导致心率以及血管动力学发生异常的病理改变，一些糖尿病患者出现的体位性低血压、心源性猝死、心肌梗死或无痛性心绞痛等症状多由此所致。CADN的发病率差异很大，从1%～90%不等［16］。CADN最早的表现之一是静息状态下心率毫无诱因的增加，最终的结果是左心室舒张功能障碍直至发展为DCM。CADN常常伴发于左室舒张功能不全的糖尿病患者，这其实就是DCM的前期征兆［17］。Sun S P等［18］通过诸多临床实践证明糖心宁合剂能够稳定血糖、减轻患者心率的快速变化，并有效减少尿液中糖和蛋白含量，因而可以改善CADN，并间接对DCM起治疗作用。

2.4肾素-血管紧张素系统（RAS）的激活

RAS的组成部分包括血管紧张素Ⅰ（Ang-Ⅰ）、血管紧张素Ⅱ（Ang-Ⅱ）、肾素、血管紧张素原（Agt）、血管紧张素受体（ATR）和血管紧张素转换酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）。生化研究表明，心脏周围也存在着完整的RAS，该系统中起主导作用的是Ang-Ⅱ。Ang-Ⅱ具有调节血压、调整血管张力、调理体内水盐平衡、调节肌细胞的新陈代谢和收缩、增加炎症因子等作用。有研究证实，Ang-Ⅱ有助于DCM中活性氧的生成，从而缓解DCM的发展［19］。Kumar R等［20］在实验中也发现如若RAS在心肌细胞内被某种因素激活可以引发心肌肥厚的症状，并会导致心功能不全的发生。

2.5胰岛素抵抗

正常状况下，心脏收缩做功能量的2/3由脂肪（FA）氧化提供，只有很少部分由葡萄糖提供。当机体出现胰岛素抵抗时，心肌细胞对葡萄糖的利用率显著减少，而FA氧化供能则明显增加，这样就会出现心脏的能量代谢紊乱，可导致或者加重心衰的发生。也有研究表明当糖尿病患者血液中存在胰岛素抵抗或胰岛素相对不足会引起心肌细胞的损害，其原因有：在三大营养物质代谢中起关键作用的丙酮酸氧化减少；转运葡萄糖的载体GLUT-4数目减少；糖转化过程中磷酸化这一步骤速度降低等。这些因素往往会导致葡萄糖的能量代谢如有氧氧化和无氧酵解被阻碍，进入心肌细胞内产能的葡萄糖也会相应减少，最终会影响心肌细胞的糖代谢效率，导致心脏的功能障碍，甚至心力衰竭［21］。

2.6线粒体损伤

线粒体对于心肌细胞有重要的作用，它是机体能量转化的主要场所。DCM的患者理论上应该存在线粒体的改变，但是由于心肌样本很难在糖尿病患者活体上获得，对于糖尿病患者心肌的线粒体改变的研究报道也很少。事实上，存在很多的间接研究证明糖尿病患者确实存在心脏线粒体的损伤。Sloan C等［22］进行了大量的动物实验证实了糖尿病患者的心肌细胞内线粒体有功能和结构的受损。Ferreira R等［23］也发现STZ能诱导糖尿病大鼠的心肌细胞中磷脂含量显著减少。

2.7其他

此外，DCM的发生和发展还与炎症因子［24］、转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、纤维连接蛋白（fibronectin，FN）以及层粘连蛋白（laminin，LN）等密切相关［25］。

非心肌细胞占心脏结构的多数，其中有90%以上是成纤维细胞，成纤维细胞在体内能够合成胶原（collagen，CL）等细胞外基质（extracellular matrix，ECM）和胶原酶。CL主要由Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶组成，Ⅰ型胶原具有很好的韧性，它决定心脏的僵硬程度，Ⅲ型胶原则与心室壁的弹性密切相关，它们共同维持心肌结构和功能。TGF-β是由心脏的成纤维细胞合成并分泌的，它可以促进胶原的表达和纤维组织的增生，其主要功能是影响心肌代谢。已有相关研究证实，当糖尿病小鼠体内TGF-β及其受体的数量显著增加时，胶原纤维会大量合成，胶原纤维的增多会导致心肌的结构和功能发生改变。在糖尿病状态下多种传导通路被激活，参与到心肌细胞及其间质的纤维化中。当血糖在短时间内增高时，TGF-β1水平会明显降低，相关信号系统会刺激心肌细胞及其间质大量分泌胶原纤维，导致器官纤维化，从而影响心肌的功能［26］。

3　结语

目前对于DCM的研究主要还是停留在离体的心脏组织、细胞、分子水平以及实验动物身上，对DCM的发生、发展和演变规律进行研究对早期防治DCM具有重要意义。临床对DCM的药物治疗主要以延缓心肌损伤、改善心肌代谢为主，难以彻底修复受损的心肌。深入研究DCM的发病机制，对延缓和改善该病的发生、发展和预后，甚至对于降低病死率都有重要的临床意义。

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（编辑：翟春涛）

R224

A

1671-0258（2016）05-0074-04

安徽省自然科学基金、教育部国家重点实验室项目（1408085MKL32）

王玲，在读硕士，E-mail：wangling_2008ok@sina.com

储全根，男，教授，硕士研究生导师