β-TCP/α-CSH复合材料骨支架在骨缺损治疗中的应用研究进展

吴海啸，张超，3，Goryaeva GL，Kuzin VV，Skoroglyadov AV

(1俄罗斯联邦国立医科大学，莫斯科1179972；2俄罗斯联邦国立医科大学第一附属医院；3天津医科大学肿瘤医院)

β-TCP/α-CSH复合材料骨支架在骨缺损治疗中的应用研究进展

吴海啸1，2，张超1，2，3，Goryaeva GL2，Kuzin VV2，Skoroglyadov AV1，2

(1俄罗斯联邦国立医科大学，莫斯科1179972；2俄罗斯联邦国立医科大学第一附属医院；3天津医科大学肿瘤医院)

骨缺损的治疗是骨科面临的世界性难题之一，目前公认的治疗方法是通过骨组织工程支架进行修复填充。理想的骨组织工程支架应具备生物相容性、骨传导性、骨诱导性及降解性，同时具有合适的孔径、孔隙率和机械强度。单一材料由于其理化性质的局限性，无法满足临床需要。β-磷酸三钙(β-TCP)/α-半水硫酸钙(α-CSH)复合材料骨支架由于其在生物相容性、可吸收性及机械强度等方面的优势，在体内和体外试验中都取得了一定的效果，但β-TCP/α-CSH复合材料骨支架的机械强度会随α-CSH的完全降解而消失，因此目前其临床研究主要集中在颌面和口腔领域。β-TCP/α-CSH复合材料骨支架修复骨缺损是目前临床上较有潜力的治疗方案，其联合干细胞移植可能是未来提高临床骨缺损修复率的新方向。

骨缺损；骨工程支架；β-磷酸三钙；α-半水硫酸钙

目前骨缺损的治疗方法主要包括骨移植、二次手术内固定及生物材料填充，但骨移植和二次手术内固定治疗后并发症较多，使其临床应用受到限制[1～3]。近年来生物材料填充治疗骨缺损逐渐引起临床重视，理想的组织工程支架应具备良好的生物安全性和相容性、骨传导性、骨诱导性、生物降解性、三维立体多孔结构、机械强度和可塑性[4]。临床上关注较多的是以可吸收生物聚合材料为代表的第三代生物支架，如β-磷酸三钙(β-TCP)、α-半水硫酸钙(α-CSH)，其优势在于可结合干细胞移植，直接刺激宿主骨组织原位再生[6]。目前，β-TCP/α-CSH复合材料骨支架逐渐引起国内外学者的关注，具有良好的生物相容性，且具有一定的骨引导性和成骨性，可调节三维多孔支架结构。现将其在骨缺损治疗中的应用进展作一综述。

1 α-CSH支架

1.1 α-CSH的生物学特性 α-CSH支架具有固化时间短且不放热的特点，其固化后形成一致的针状二水硫酸钙晶体结构，这些晶体可构成微孔基质，从而形成再生管道[7]。研究表明，α-CSH固化后机械强度明显高于松质骨，可支持早期负重[8]。同时，α-CSH支架具有较好的生物相容性，骨缺损患者术后不会出现因α-CSH降解而引起电解质紊乱等并发症。Strocchi等[9]采用α-CSH支架填充兔胫骨骨缺损，证实其骨传导性和降解性较好，术后4周镜下可见α-CSH降解产生的多孔状结构，该结构能够引导新骨和再生血管爬行生长。Walsh等[10]将α-CSH支架用于羊股骨缺损模型，对支架的骨诱导性进行了观察，发现骨缺损部位局部成骨能力明显增强。但也有研究认为，只有在骨膜存在的情况下α-CSH支架才具有骨诱导作用[11]。

1.2 α-CSH支架在骨缺损修复中的应用 硫酸钙在临床上作为骨移植物至今已有百余年历史。Kim等[12]观察了骨肿瘤术后骨缺损患者植入α-CSH支架和脱骨钙基质(DBM)的治疗效果，结果α-CSH、DBM对骨缺损的修复率分别为85.7%、88.9%，二者效果接近。也有研究以α-CSH联合DBM治疗股骨头缺血性坏死，结果表明该方法与血管游离腓骨移植术的治疗效果无明显区别，患者术后未见明显剧烈炎症反应[11]。但也有研究以α-CSH支架治疗骨肿瘤术后骨缺损，随访发现不良反应发生率为13.8%～19.0%，主要为无菌性浆液渗出，可能是由于硫酸钙分解过程中形成的弱酸环境导致的，也可能与局部降解产物浓度过高有关[13]。

α-CSH支架的局限性：①降解速度与新骨的形成速度不能协调，因此不能保证稳定的生物力学强度，不适用于负荷部位填充[14]；②缺乏诱导成骨能力；③患者术后不良反应发生率较高。目前，单一α-CSH材料无法达到临床治疗要求，其在临床的进一步推广应用受到限制。

2 β-TCP支架

2.1 β-TCP支架的生物学特性 β-TCP属于磷酸三钙的低温相，为三方晶系，烧结温度较低，可制备成与松质骨相似的三维立体大孔结构(50～400 μm)和广泛连接的微孔结构(1 μm)。大孔结构能为细胞的黏附、增殖以及分泌细胞外基质提供所需空间，有利于骨组织和血管长入，而微孔结构有利于组织液的渗透。支架孔径率会影响骨细胞爬行速度和移植物本身的力学强度，孔隙率越低，支架的力学强度越高，越不利于细胞长入，反之亦然。因此，理想的β-TCP支架孔隙率应在40%以上才能满足临床需要[15]。

2.2 β-TCP支架在骨缺损修复中的应用 Draenert等[16]分别将羟基磷灰石(HA)与β-TCP支架植入狗胫骨骨缺损部位进行对比研究，结果发现β-TCP组术后6周骨临界面部位出现了骨再生并紧密结合，且无炎症反应；而HA组骨临界面部位却被纤维组织占据。既往研究表明，β-TCP支架植入体内后开始降解，在多核巨细胞和破骨细胞吞噬材料的同时可释放钙离子到组织液中，从而促进成骨细胞的成骨激活过程[17]。Martinez等[18]将β-TCP支架用于兔颅骨骨缺损模型，其术后第1周成骨分数为24.9%，术后第52周上升至63.2%；β-TCP支架的降解速度先快后慢，在术后16周之前较快，16周以后降解速度逐渐减低，完全吸收需2年。

β-TCP支架在临床上作为骨缺损的替代品可追溯到1920年，Albee和Morrinson将其应用于因外伤造成的骨缺损，并取得了一定的疗效[6]。Ozdemir等[19]研究发现，采用β-TCP/富血小板血浆(PRP)支架与β-TCP支架治疗牙周骨缺损的效果均比较满意，未见明显不良反应，但前者的成骨能力更强。

β-TCP支架的局限性：①生物力学强度较差，脆性大，缺乏自固化性能，抵抗外力冲击能力差，不适用于负荷部位；②缺乏诱导成骨能力；③降解速度慢于新骨形成速度，无法达到理想生物材料的要求。国内外学者围绕β-TCP支架材料改性进行了广泛研究，希望通过β-TCP与其他材料复合，提高其力学和生物学性能，最终符合临床应用的要求。

3 β-TCP/α-CSH支架

3.1 β-TCP/α-CSH支架的生物学特性 为进一步提高骨缺损修复率，联合组织工程骨支架与干细胞是目前的一个发展趋势。支架材料种类繁多、特性各异，单一材料的应用不足以满足临床应用，而复合材料可发挥各单一材料的优势，并以复合方式互相弥补各单一材料的劣势。因此，复合材料得到临床广泛关注。α-CSH具有良好的抑菌性、自固化性、固化强度和降解性，能在支架表面形成生物保护膜，阻止软组织长入，而β-TCP具有与天然骨相似的孔隙结构，二者结合可使结构优势更加突出。

3.2 β-TCP/α-CSH支架在骨缺损修复中的应用 Lin等[20]对β-TCP/α-CSH支架的制备方法进行了详细报道：将α-CSH粉末按照固液比1 g/2 mL加入到无水乙醇中，其混悬液与β-TCP陶瓷粉末进一步混合，待无水乙醇挥发后得到β-TCP/α-CSH支架。该支架与天然骨有相似的多孔结构，同时具备自固化特点。Mao等[21]对这种支架中α-CSH和β-TCP的最佳比例进行了研究，结果表明随着α-CSH比例增加，支架的孔隙变少，同时降解速度加快，机械强度下降；而随着β-TCP比例增加，支架的孔隙增多，结构变松散，材料力学强度变弱；当二者的质量比为1∶1时，支架的固化强度达到8.95 mPa，高于松质骨，同时降解速度介于两种材料之间，降解过程可伴随新骨形成，以提供相对稳定的机械强度。既往研究表明，α-CSH的降解会使移植局部内环境pH值降低到5.2左右，这种酸性环境一方面加速了β-TCP的降解，另一方面潜在增加了无菌性炎症的发生率；而β-TCP降解后局部内环境为弱碱性，可中和α-CSH降解后的酸性改变[10]。

Yang等[22]以β-TCP/α-CSH支架修复羊椎体骨缺损，结果表明移植后8周界面材料吸收，骨缺损部位表面被皮质骨完全覆盖，内部骨小梁再生明显；移植后16周骨小梁完全长入材料内部；移植后36周支架完全降解，骨小梁完成重塑，与周围组织的骨小梁界面区分不明显，新生骨再生和血管网重塑完成，未见明显不良反应。Leventis等[23]对兔颅骨骨缺损给予β-TCP/α-CSH支架治疗，其术后3、6周新骨生成量分别为26.28%、38.47%，进一步确定了该支架的成骨能力和骨传导性。在临床方面，Sukumar等[24]采用β-TCP/α-CSH支架对26例牙周骨缺损患者(共47个骨缺损部位)进行修复，并进行了为期2年的跟踪随访，结果表明总体疗效满意，复合材料在降解吸收过程中可提供较为稳定的机械强度，在修复过程中也表现出较好的成骨能力。

β-TCP/α-CSH支架的局限性：①机械强度会随α-CSH的完全降解而消失，目前其临床应用主要集中在颌面和口腔领域[23,24]，难以应用于承重骨。②支架缺乏骨诱导性，在骨缺损部位难以做到原位成骨，在修复大块骨缺损的过程中局部血管网的重塑还有待于进一步提高。

综上所述，β-TCP支架、α-CSH支架及β-TCP/α-CSH支架修复骨缺损是目前临床上较有潜力的治疗方案，其联合干细胞移植可能是未来提高临床骨缺损修复率的新方向，但仍需进一步研究。

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国家建设高水平大学公派研究生项目(201406940004)。

张超(E-mail: chaozhang2015@gmail.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.32.038

R687.3

A

1002-266X(2016)32-0104-03

2015-12-20)