肝纤维化发生机制研究新进展*

陈宵瑜　综述，杨长青　审校

肝纤维化发生机制研究新进展*

陈宵瑜综述，杨长青审校

肝纤维化是一种肝内弥漫性细胞外基质（ECM）过度沉积的病理过程，是多种慢性肝脏疾病进展为肝硬化的共同反应。ECM主要来源于肝星状细胞（HSC），且HSC的激活是肝纤维化发生发展的中心环节。本文主要探讨了HSC的激活机制在肝纤维化发生过程中的作用，并结合肝实质细胞、其他非实质细胞以及各种促纤维化因子的作用对肝纤维化的发生机制进行了总结。本文还阐述了肠道菌群失调和微小RNA的异常表达在肝纤维化发生中的意义。

肝纤维化；发生机制；细胞外基质；肠道菌群失调；微小RNA

【Abstract】Liver fibrosis is a pathological process characterized by intrahepatic diffuse excess deposition of extracellular matrix（ECM），which is also a common response occurred in the progression of varied chronic liver disease to cirrhosis.As ECM is mainly secreted by hepatic stellate cells（HSC）and its activation process is the central part of liver fibrosis development.In thisreview，wewillsummarizethemechanismofHSCactivationincombinationwiththerolesofhepatocytes，other non-parenchymal cells and various profibrogenic cytokines.This paper will also describe the significance of intestinal flora alteration and aberrant expression of microRNAs in the development of liver fibrosis.

【Key words】Liver fibrosis;Pathogenesis；Hepatic stellate cell；Extracellular matrix；Intestinal flora alteration；MicroRNAs

肝纤维化是各类致病因素引起肝脏发生损伤-修复反应的结果，其主要病理改变为肝内弥漫性细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）的过度沉积，是多种慢性肝病向肝硬化进展的共同反应[1]。近几十年来，相关研究已经明确，肝纤维化甚至是早期肝硬化是可以逆转的[2]。ECM合成与降解的稳态失衡是肝纤维化时肝组织发生的主要可逆性病理改变[2]，在肝脏内有多种促纤维化细胞，如肝星状细胞（Hepatic stellate cell，HSC）、汇管区成纤维细胞（Portal fibroblasts，PF）以及血管平滑肌细胞（Vascular smooth muscle cells，VSMCs）等[3]，可分化为肌成纤维细胞（Myofibroblast，MFB），从而分泌大量胶原纤维，形成肝纤维化。其中，HSC已证实是ECM的主要来源，且HSC激活并转化为MFB是肝纤维化发生发展的中心环节[1]。因此，本文主要探讨HSC激活的分子机制，并结合肝实质细胞、其他非实质细胞以及各种致纤维化介质的作用对肝纤维化的发生机制进行总结。此外，本文还阐述了肠道菌群失调和微小RNA（MicroRNAs，miRNAs）的异常表达在肝纤维化发生中的意义。

1　肝星状细胞

在正常情况下，HSC处于静息状态或未激活状态，在其核周围有许多视黄醇脂滴，是星状细胞未被激活的标志[4]。静息状态下的HSC不合成或合成少量的ECM，当各种致病因素造成肝脏损伤时，HSC中的视黄醇脂滴减少，细胞被激活分化为MFB[5]，具有可收缩性、促炎效应以及促纤维化的特性[6]，可以合成并分泌多种ECM成分，如α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-sma），I型和III型胶原蛋白等[7]，并能正反馈调节肌纤维母细胞的增殖[8]。除了ECM，HSC还能合成降解ECM的基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs）以及能使其失活的组织金属蛋白酶抑制剂（Tissue inhibitor of matrix metalloproteinases，TIMPs），这两者之间的平衡是影响ECM沉积或降解的关键。研究发现，在肝纤维化过程中，TIMPs的表达量明显增加，而TIMPs的持续表达可以抑制MMPs的活性[9，10]，这种变化使得胶原纤维的降解减少，最终导致细胞外基质沉积。此外，TIMPs和MMPs在肝组织的不同部位可发生差异性表达，使胶原纤维的分布呈特征性改变[11，12]。

HSC至少有三种自分泌或旁分泌形式：①HSC被激活时可引起转化生长因子-β1（Transforming growth factor-β，TGF-β1）的分泌和细胞自身的活化，TGF-β1又可刺激HSC产生更多的TGF-β1，使其转化为肌纤维母细胞并分泌胶原纤维。此外，TGF-β1一方面与肝细胞膜上TGF-β受体结合促进肝细胞的凋亡，另一方面抑制HSC产生肝细胞生长因子，起到抑制生长的作用[13]；②血小板衍生因子（Platelet derived growth factor，PDGF）是目前发现的使肝星状细胞增殖最有效的细胞因子[13]，由两条高度同源的A链和B链组成，其中PDGF-BB对HSC的增殖作用最强。PDGF一方面能直接使HSC增殖分泌大量ECM，另一方面能够促进TIMPs的合成以及抑制MMPs的活性[14]；③HSC的旁分泌包括其与肝窦血管内皮细胞之间的相互作用。各种致病因素导致肝窦血管内皮细胞受损后，后者可以分泌内皮素（Endothelin，ET），与HSC表面的内皮素受体结合并介导其收缩和扩散，刺激胶原蛋白的合成和分泌，从而促进纤维化的进展[15]。HSC的旁分泌作用表现为其受到ET刺激后本身也分泌ET，并反过来又刺激血管内皮细胞产生ET。

HSC活化时主要信号通路的作用机制有TGF-β1/Smad途径[1]。Smad蛋白是TGF-β1的胞内信号转导分子，分为受体型、通用型和抑制型三类。受体型Smad蛋白可在HSC活化后被TGF-β1激活形成复合物，将其转入核内，与各种转录因子相结合，从而调控靶基因的转录活化。通用型Smad蛋白是TGF-β必要的信号中转分子。抑制型Smad蛋白可与受体型蛋白竞争结合TGF-β1型受体，阻断后者转位进入细胞核内的过程及信号转导，从而起到抑制肝纤维化进展的作用。因此，通过上调抑制型Smad蛋白可以用于治疗肝纤维化[16，17]。TGF-β1与各型Smad蛋白之间的相互作用，在正常状态以及病理状态下发挥了重要的生物学效应，深入探究其机制有望为治疗肝纤维化提供更为有效的方法。

HSC活化时的信号通路还包括过氧化物酶体增殖物激活受体γ（Peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）通路、瘦素（Leptin）通路、整合素（Integrin）通路等。PPARγ是核激素受体超家族成员PPAR的一个亚型[18]，在多种生理病理过程（如脂代谢、糖代谢、炎症反应等）中发挥重要作用[19，20]。研究发现，随着HSC活化程度的增加，PPARγ的表达水平不断下降[21-23]，PPARγ激动剂能抑制HSC增殖，并通过抑制抗凋亡因子Bcl-2的表达以及促进促凋亡因子Bax的表达来诱导HSC凋亡，从而降低α-SMA和I型胶原的表达量，延缓肝纤维化的进展。因此，激活PPARγ通路可能是治疗肝纤维化的一个新的方向。瘦素是一类由脂肪细胞内的肥胖基因编码的激素，具有广泛的生物学效应，参与了胰岛素的释放、脂肪的合成和分解、炎症反应、肿瘤生长等过程[24～26]。在肝纤维化中，活化的HSC参与了瘦素的合成与分泌[27]，而瘦素又可以促进HSC的增殖并抑制凋亡，诱导HCS合成TIMP1，从而促进肝纤维化的发展。瘦素对HSC的作用可能是通过肝窦血管内皮细胞和枯否细胞（Kupffer cells）来实现的[28]。

2　免疫细胞

肝脏内的免疫细胞主要是肝巨噬细胞，即枯否细胞，位于内皮细胞的窦腔面或游离于窦周间隙内[29]。肝枯否细胞的免疫作用主要是抗细菌、内毒素血症及病毒感染，是防御抗原经门脉系统进入宿主的第一道防线[29]。在肝纤维化的形成中，枯否细胞起到了调控组织和基质修复，以及肝细胞和HSC增殖的作用。目前认为，肝脏受损后，肝细胞发生凋亡或坏死能激活枯否细胞，后者通过释放多种细胞因子或炎性介质（如TGF-β、白细胞介素（Interleukin，IL）、肿瘤坏死因子等），促进HSC的活化、增殖、迁移和存活等过程[30]，产生大量的ECM。枯否细胞对HSC的旁分泌激活作用是肝纤维化形成的中心通路。枯否细胞还是活性氧（Reactive oxygen species，ROS）的重要来源，能促进HSC的活化以及胶原的合成[8]。此外，HSC活化时的整合素信号通路与枯否细胞有关[31]。肝窦血管内皮细胞受损后使得靠近基底膜的ECM暴露，枯否细胞穿过肝窦内皮细胞并借整合素的作用粘附于ECM上，这种粘附作用使其能向局部迁移并聚集于损伤部位。通过整合素信号传导，枯否细胞被激活，从而释放多种介质激活HSC细胞。

肝脏内的免疫细胞除枯否细胞外，T细胞、B细胞和树突状细胞（Dendritic cell，DC）也在肝纤维化形成过程中发挥了重要的生物学效应[8，30]。CD4+T细胞包括Th1（T helper 1）、Th2和Th17等。Th2细胞释放的IL-4和IL-13具有促进肝纤维化形成的作用，而Th1细胞具有抗纤维化的效应[32，33]。Th17主要是通过分泌IL-17，一方面刺激枯否细胞释放炎症因子，另一方面可直接诱导HSC合成I型胶原。B细胞可能是通过分泌细胞因子或与其他细胞相互作用来促进纤维化形成[8]。DC在肝纤维化中可调控促纤维化细胞的数量和活化状态，还能分泌MMPs，有助于其迁移至肝脏。

3　肝细胞和肝内胆管上皮细胞

肝内的上皮细胞包括肝细胞和肝内胆管上皮细胞，两者在肝纤维化过程中的作用与上皮间质转化（Epithelial mesenchymal transition，EMT）有关[34]。研究发现，在TGF-β1的刺激下，小鼠肝细胞获得了间质细胞的表型[34-36]，表现为细胞内的丝状肌动蛋白（Filamentous actin，FA）发生极化和重排，E-钙粘蛋白mRNA水平明显降低，间质细胞标志-成纤维细胞特异性蛋白1（Fibroblast-specific protein-1，FSP-1）和波形蛋白表达水平升高，I型胶原明显增加，细胞形态向梭型改变，提示肝细胞EMT在肝纤维化形成中发挥了重要作用。此外，肝脏受到损伤后，肝细胞发生凋亡形成的凋亡小体可以激活枯否细胞以及促进TGF-β、PDGF等细胞因子的释放，并可与内皮细胞共同释放氧自由基和炎症因子，介导HSC的活化及增殖，促进肝纤维化的形成。受损的肝细胞也有可能是通过降低对HSC的接触抑制而起到激活的作用。胆管上皮细胞在TGF-β1的刺激下也发生了E-钙粘蛋白的表达下调，细胞表达FSP-1和波形蛋白等[37，38]。目前认为主要是TGF-β1的Smad信号通路介导EMT的发生[39，40]。经证实，在TGF-β1刺激下，胆管上皮细胞内磷酸化的受体型Smad蛋白水平显著增高[38]。

4　肠道菌群失调

肠道菌群参与了人体的多种生理病理过程，如维生素合成、营养物质吸收、免疫调节、解毒、抗衰老和抑癌等，在正常情况下对维持健康起着重要的作用，而一旦发生菌群失调，可引起或加重多种疾病[41]。肠道菌群失调与肝纤维化的发生发展密切相关[42]，一方面肠道菌群失调可促进肝纤维化的发生发展，另一方面肝纤维化也可加重菌群失调的程度。肠道菌群失调对肝纤维化的促进作用是通过直接和间接影响而实现的。直接作用表现为菌群失调时，正常的维生素合成、解毒作用、药物代谢等功能减弱，导致肝脏损害加重，且肠道屏障功能受损后，菌群及其产物等可引起异常免疫反应，导致肝细胞凋亡坏死，都可直接促进肝纤维化的发展[43，44]。间接作用是指菌群失调后产生大量内毒素可使肝细胞发生坏死，也可激活枯否细胞释放炎症因子[45-47]，引起HSC的活化及增殖，共同促进肝纤维化的形成。肝纤维化可加重肠道菌群失调的程度。研究发现，肝纤维化程度严重时，小肠血液灌流减少使肠道缺血蠕动减弱，易于致病菌繁殖[48]。此外，肠道的屏障功能受损，使得大量细菌及内毒素进入组织内，且枯否细胞功能减弱，不利于内毒素的清除，从而形成恶性循环[49]。

5　微小RNA的异常表达

微小RNA是一类大小为20～24个核苷酸的内源性非编码单链RNA，通过与靶mRNA完全或不完全互补配对形成沉默复合体，引起mRNA降解或翻译抑制，从而在转录后水平对靶基因进行负向调控[50]。研究发现，在肝纤维化过程中，有多种微小RNA与HSC的激活有关。其中，miR-9、miR-21、miR-27a、miR-27b、miR-125b、miR-128、miR-138、miR-140、miR-143、miR-181b、miR-193、miR-214-5p、miR-328、miR-349、miR-207、miR-501、miR-872和miR-874在HSC激活后表达上调，而miR-15b、miR-16、miR-19b、miR-20b-3p、miR-29、miR-92b、miR-122、miR-126、miR-146 a、miR-150、miR-194、miR-335、miR-341和miR-375表达下调。微小RNA对肝纤维化的影响包括促进和抑制两方面。促进肝纤维化发生发展的微小RNA包括：miR-21可抑制TGF-β信号传导通路中的抑制型Smad蛋白来促进纤维化[51]，也可抑制AKT激酶抑制剂PTEN（Phosphatase and tensin homolog）的表达，激活AKT激酶而促进HSC的活化；miR-27a和miR-27b通过下调视黄素X受体α（Retinoid X receptor α，RXRα），一类参与细胞增殖、分化信号通路的核受体，参与了HSC的激活过程，下调这两种微小RNA的表达可使HSC从活化状态向静息状态转变；miR-181b通过调控细胞周期调节因子p27来促进HSC的增殖；miR-214-5p可以显著上调MMP-2、MMP-9、α-SMA和TGF-β1 mRNA水平，起到促进肝纤维化发展的作用。抑制肝纤维化的微小RNA包括：miR-15b、miR-16通过抑制靶分子Bcl-2的表达，激活Caspases-3、8、9，从而诱导HSC凋亡；miR-19b可使HSC由活化状态逆转为静息状态，其调控HSC表型转化的机制是下调TGF-β受体及受体型Smad蛋白的表达，从而抑制TGF-β的信号转导通路；miR-29通过抑制多种ECM（如I型前胶原）的合成来抗纤维化[52]，也可调控HSC表型由活化状态转变为静息状态[53]；miR-122参与正常情况下的肝脏稳态维持，其表达水平降低时可引起脂肪性肝炎及纤维化。相反，过表达miR-122能抑制HSC的活化[54]；miR-146a可使激活后的HSC增殖减少、凋亡增加，并降低α-SMA的表达，其机制可能与通用型Smad蛋白有关；miR-335可抑制HSC的迁移，降低α-sma和I型胶原蛋白的表达，机制与其下调细胞黏合素C（Tenascin-C，TNC）有关。肝纤维化形成过程中产生的TGF-β可以调控微小RNA的表达，反过来微小RNA也可以调节TGF-β的信号转导通路，从而影响肝纤维化的发生发展[55]。

6　展望

肝纤维化形成中除了有肝脏实质细胞、非实质细胞和免疫细胞的参与，还有多种细胞因子参与形成错综复杂的调节系统，HSC的激活和增殖机制与涉及的信号转导网络之间的关系一直是肝纤维化发生机制的研究热点。近年来，有关肠道菌群失调和微小RNA的异常表达在肝纤维化中的意义越来越受到重视，调节肠道菌群或干预微小RNA的表达可能成为肝纤维化防治的一种新策略。然而，肝纤维化的发生机制十分复杂，且不同病因的纤维化机制不同，目前的研究尚不能详述其发生机制。只有全面地了解肝纤维化的发生机制，才能提供新的思路，帮助寻找更为安全、有效及有针对性的药物，达到预防和治疗肝纤维化的目的。

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（收稿：2015-10-30）

（本文编辑：陈从新）

Progress in the pathogenesis of liver fibrosis

Chen Xiaoyu，Yang Changqing.Division of Gastroenterology and Hepatology，
Digestive Disease Institute，Tongji Hospital，Tongji University School of Medicine，Shanghai，200065

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.01.035

国家自然科学基金资助项目（No.81370559）；上海市科技创新行动计划项目（12431901002）；上海市重要疾病联合攻关重大项目（2014ZYJB0201）；上海市新兴前沿技术联合攻关项目（SHDC 12014122）

200065上海市同济大学附属同济医院消化科/消化疾病研究所

陈宵瑜，硕士研究生。E-mail：chenxiaoyu_tj@163.com

杨长青，E-mail:cqyang@tongji.edu.cn