重症酒精性肝炎治疗进展*

朱　冰，刘利敏综述，刘鸿凌　审校

重症酒精性肝炎治疗进展*

朱冰，刘利敏综述，刘鸿凌审校

酒精性肝病在我国逐年增多，重症已成为肝衰竭的重要病因。本文就重症酒精性肝炎SAH的治疗进展进行介绍。戒酒和营养支持是SAH治疗的基础。激素、己酮可可碱、N-乙酰半胱氨酸、TNF-α抑制剂等干预性治疗手段在不断研究，但确切疗效尚存在争议，尚需要进一步高水准的临床观察验证。肝移植治疗是晚期酒精性肝炎患者的有效治疗方式，然而由于移植后复饮的问题，移植术前应进行严格的评估。

重症酒精性肝炎；治疗；综述

【Abstract】The cornerstone of therapy for alcoholic hepatitis are abstinence and nutritional support.Many therapeutic interventions have been studied in alcoholic hepatitis but have been unable to show convincing benefit.These interventions included，Corticosteroids，Pentoxifylline，N-acetylcysteine，inhibitors of TNF-α，etc.High quality clinical trials research is essential in China.Liver transplantation（LT）confers a survival benefit in patients with ALD.However，alcohol relapse after transplantation remains a critical issue and drinking habits of transplanted patients need to be routinely screened.

【Key words】Severe alcoholic hepatitis;therapy;review

酒精性肝病（Aleoholie Liver Disease，ALD）是由于大量饮酒所致的肝脏疾病，初期通常表现为肝细胞内的脂肪沉积，进而可发展成酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化，在严重酗酒时或其他因素的作用下可诱发广泛肝细胞坏死，导致重症酒精性肝炎（Severe alcoholic hepatitis，SAH），特指MDF≥32分（Maddrey discriminant function，MDF）的患者[1-3]。欧美国家ALD比较常见，是导致肝炎发病的最主要的病因。有资料[4]系统性地回顾了近年来ALD的流行病学史，随着饮酒人群的不断扩大，ALD的发病率在全球范围内持续上升，其所带来的健康危害和卫生经济负担也日益显现。酒精消费已成为世界范围内慢性疾病的主要因素之一，2004年全球死亡数的3.8%与酒精因素相关。

我国肝炎目前以病毒性肝炎，特别是乙型病毒性肝炎为主，但是随着经济的迅速发展，人民生活水平的提高，生活方式的改变，饮食习惯及饮食结构都发生了相应的变化，在我国由于饮酒导致的肝病发生率也呈明显上升的趋势[5-8]。我院近10年来源于中国东北部地区患者人群肝衰竭的病因研究调查显示酒精性肝衰竭的发病率也在逐步提高，占同期肝病的比例在2002年不到1%，在2011年占5.19%[9]。在肝衰竭的病因构成中，酒精和药物已成为我国仅次于乙型肝炎因素的重要病因[10]。本文就SAH的治疗手段进展结合临床应用的情况进行重点介绍。

1　禁酒

禁酒及营养支持是治疗的根本，它明显降低死亡率。但是至少1年半以上才能观察到具有统计学差异[11]。ALD患者戒酒可以改善组织学、防止病情的进展以及提高生存率，疾病早期戒酒则30%的患者可以完全恢复健康。ALD患者戒酒5年比继续饮酒患者肝硬化发生率下降10%[5]。禁酒可以降低急性食管静脉曲张破裂后再出血率[12]，禁酒还可降低肝纤维化[13]。作为病因治疗，SAH患者戒酒是最主要和最基本的措施，戒酒治疗包括行为干预和药物干预。对于被动饮酒和酒精依赖较轻者，应该在充分告知、认识过量饮酒危害的基础上，通过亲友的帮助以及心理辅导、纠正不良的生活行为而彻底戒酒。

2　营养支持

营养不良可加重酒精性肝炎患者的发病率和死亡率[14]。营养不良的因素包括不良的饮食摄入量，食欲不振，味觉和嗅觉改变，恶心呕吐；吸收不良；高代谢状态。营养不足可以包括脂溶性维生素（A，D，E和K，叶酸），硫胺素，烟酸，以及维生素和微量元素（锌，镁，硒）。欧洲临床营养与代谢协会（ESPEN）推荐的肠内或肠外营养支持以改善肝功能、心理状态，提高总生存率[15]。营养支持也可减少肝移植后并发症的发生。美国肝脏病研究协会（AASLD）和美国胃肠病学会（ACG）推荐应该对患者进行定期评估，包括能量、维生素和矿物质的缺乏，应予适当的补充；饮食应包括1.2~1.5克蛋白质/kg/天，35-40千卡/公斤/天以改善氮平衡。这些建议避免因减少蛋白质摄入量预防肝性脑病带来的负氮平衡。虽然营养支持至关重要，但最基本的治疗仍是禁酒。药物治疗的措施主要针对疾病的严重程度，DF<32的患者，如果未进行治疗28天病死率仅10%，但是DF≥32的患者未治疗病死率高达30%-60%[16]。

3　激素治疗

尽管激素治疗重症酒精性肝炎患者目前仍存在争议，多数研究认为激素治疗可提高重症酒精性肝炎短期生存率，但是部分研究结果认为无明显疗效[17]，但目前我国及欧美国家均把激素治疗作为重症酒精性肝炎患者一线治疗[3，18]，我国的酒精性肝炎诊疗指南也支持应用激素治疗，但国内的大样本随机对照前瞻性研究未见明确报道。

近期一个meta分析结果提示激素治疗降低了重症酒精性肝炎患者的病死率。这篇文献共收集了221例治疗组患者和197例对照组患者，28天的生存率分别为65.7%和79.97%（P=0.0005）。并且支持应用Lille评分评价激素治疗的反应[18]。

我国2010版指南建议推荐意见为Maddrey评分＞32分患者接受糖皮质激素治疗可改善生存率，但对于具体用药方案及疗程无明确意见。目前欧美推荐常规治疗方案为，口服泼尼松龙每日40mg，连用28天，可直接停用或3周内逐步减量停用。激素治疗7天后应用Lille评分确定治疗反应情况，如果Lille评分大于0.45，表明患者对糖皮质激素的反应较差，建议停用，并提出尽早发现激素无应答者对于确定停药和防止不必要的治疗非常重要。

尽管研究显示激素治疗可以提高1、3、6月患者生存率，但是治疗开始前应排除活动性感染、未控制糖尿病、消化道出血等。国外报道接近50%的SAH患者存在激素治疗禁忌[19]，我们前期部分临床观察发现SAH患者仅有约30%能激素治疗。此外，在接受激素治疗患者中近40%对治疗无应答[20]。这样算下来，有近70%的SAH患者无法从激素治疗中获益。因此迫切需要探索其他治疗方法以提高SAH患者生存率。

4　己酮可可碱治疗

己酮可可碱（PTX）为非选择性磷酸二酯酶抑制剂，能阻断cAMP转变为AMP，增加细胞内cAMP，改善血流动力学，并有免疫抑制、抗炎和抗纤维化等作用。部分研究证实其提高患者生存率与降低肝肾综合征发生率有关，机制不明确[21]，但是目前证实激素联合PTX治疗与激素单纯治疗相比，联合治疗没有提高6个月的生存率，同时在7天治疗时，Lille评分无明显改善[22]。一项基于5项RCT的meta分析推断PTX并未使SAH患者获益[23]。Akriviadis E[24]等在研究中入组101例重症酒精性肝炎患者（MDF>或=32），进行为期4周的双盲随机试验（PTX，400毫克，每日口服3次）与安慰剂对照观察。其中治疗组49人，对照组52人，研究主要观察短期生存率及是否进展为肝肾综合征，结果12例（24.5%）接受紫杉醇和24例（46.1%）对照组患者死亡，住院期间（P=0.037；相对风险，0.59）。死亡原因为肝肾综合征的在治疗组是6人（50%），对照组22（91.7%）（P=0.009；相对风险0.29）。三个变量（年龄，肌酐水平，是否接受PTX治疗）是生存率的独立影响因素。肿瘤坏死因子水平与预测生存无明显相关，但是，死亡组患者明显较生存组患者升高。作者认为PTX能改善重症酒精性肝炎患者短期生存。AASLD，ACG，EASL均把己酮可可碱作为重症酒精性肝炎患者的二线治疗，特别是那些对激素治疗有禁忌的患者。

5　联合治疗

对于联合治疗，目前也进行了一些研究，例如激素与己酮可可碱联合治疗。Mathurin等[21]报告一项随机，多中心双盲研究，安慰剂作为对照研究，研究跨越2个国家24家医院，患者年龄在18岁至70岁Maddrey≥32的270名重度饮酒患者被随机分配到单纯CS和联合PTX两组，治疗28天，主要评价6个月的生存率、肝肾综合征发生率及7天时的里尔模型的评价，结果发现联合治疗没有提高6个月的生存率，同时在7天治疗时，对里尔模型也没有影响。激素联合美他多辛的疗效也有相应研究报道[25]，70例重症酒精性肝炎患者的治疗结果，单纯治疗组接受强的松（40mg/d），联合治疗组接受强的松治疗（40mg/d）加美他多辛片（500mg，每日三次），均治疗30天。在30和90天，分别进行生存率、并发症、不良事件和里尔模式评估。结果联合治疗组30天存活率（74.3%比45.7%，P=0.02）；在90天存活率（68.6%比20%，P=0.0001）。有较少的发展或进展性脑病（28.6%比60%，P=0.008）和肝肾综合征（31.4%比54.3%，P=0.05），和对治疗的反应（里尔模式）明显高于试验组（0.38比0.63，P=0.001；95%CI：0.11到0.40）。不良事件的发生率，主要是胃肠道，在两组基本相似。他们认为美他多辛联合糖皮质激素治疗可提高重症酒精性肝炎患者的短期生存率和减少发展或进展性脑病、肝肾综合征。

6　N-乙酰半胱氨酸

N-乙酰半胱氨酸（NAC）已被研究作为一个潜在的治疗多种疾病的药物，NAC是细胞内谷胱甘肽的前体，能促进细胞内GSH的生物合成而减少氧化损伤，在国外已被广泛应用于治疗对乙酰氨基酚所致肝衰竭。对于非对乙酰氨基酚所致肝衰竭亦能增加非移植生存率[26]。关于NAC治疗SAH的临床研究报道国外较少见[26-29]，国内未见前瞻性随机对照临床研究报道，且国外临床研究中主要是联合激素的治疗研究，没有研究不适宜激素治疗SAH人群的数据，没有早期应答预测方法，研究结果也不一致，在各种SAH治疗指南中均指出需要进一步前瞻性临床研究论证。Nguyen-Khac等[30]应用NAC联合激素对SAH患者进行治疗，随机入组174例患者，85例为联合治疗，89例为激素单纯治疗，所有患者接受激素治疗4周，联合治疗组联合NAC静脉注射治疗，单纯治疗组则接受生理盐水静脉输入。死亡率在1个月（8%比24%，P=0.006）时有显著差异，但是在3个月（22%比34%，P=0.06）及6个月（27%比38%，P=0.07）无统计学差异。肝肾综合征死因在6个月时有统计学差异（9%比22%，P=0.02）。因此目前关于NAC在重症酒精性肝炎中的应用尚待进一步考证。

7　肿瘤坏死因子抑制剂

肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor alpha，TNF-α）是一种重要细胞因子，在肝病过程中，参与肝细胞坏死及再生。在动物研究中，TNF-α抑制剂被发现在酒精性肝炎中具有一定疗效。但是在人体试验中的应用尚未明确。Tilg H[31]等人应用TNF-α抑制剂治疗12例重症酒精性肝炎患者取得良好疗效。Sharma[32]应用TNF-α抑制剂治疗19例重症酒精性肝炎患者，1个月的生存率是89%，2月时68%，治疗后2月Maddrey有明显下降，但是其中5例患者并发感染，因此提出应用TNF-α抑制剂治疗警惕感染并发症。Naveau[33]等人开展的RCT研究中，观察了单纯激素治疗及激素联合infliximab（英夫利昔单抗）治疗SAH患者（DF≥32）36例，分激素单纯治疗组及激素联合TNF-α抑制剂治疗组，所有患者接受泼尼松龙（40 mg/d）口服28天治疗，TNF-α抑制剂采用静脉注射治疗，主要评价患者2个月生存率，结果联合治疗组中7例（39%）患者及对照组中3例患者（18%）在2月内死亡（无统计学差异）。这个研究被叫停，2个月内联合治疗组严重感染率大于单纯治疗组（P<0.002）。另外一项大型研究（etanercept，依那西普）研究表明，与安慰剂相似的死亡率在一个月内，但6个月的死亡率显著增加[34]。由于严重的感染并发率和死亡率较高，TNF-α抑制剂目前尚不推荐用于治疗酒精性肝炎。

8　IL-22

白细胞介素22（IL-22）是白介素-10家族的成员，在酒精肝损伤动物模型中被证实具有抗氧化，抗凋亡、抗脂质化，促进增殖和抗菌活性作用，并且副作用小，由于IL-22可能克服激素导致感染的风险，单药或联合激素治疗可能成为具有前景的治疗酒精性肝炎药物[35]。但是目前临床应用的研究结果尚未见报道。

9　肝移植

肝移植治疗是晚期酒精性肝炎患者的有效治疗方式，其预后较其他病因晚期肝病患者肝移植好。Burra等人[36]报告1，3，5，和10年移植存活率在ALD患者为84%，78%，73%，和58%，生存率明显高于病毒性肝炎肝硬化（P=0.04）或隐源性肝硬化（P=0.05）。移植后死亡的主要原因包括感染、心血管疾病和恶性肿瘤的发生，恶性肿瘤死因在移植后发生率是23%，在病毒性肝炎肝硬化是11%，故酒精性肝炎患者在移植前应该全面排查肿瘤。另外，关于AH患者接受肝移植的选择问题上存在一定的争议，许多移植中心要求接受肝移植前必需有至少6个月的严格戒酒[37]。然而移植前6个月的戒酒数据和移植术后的复饮情况尚存在矛盾的地方。随着接受移植病例不断增加，更进一步的研究发现，尽管移植后发生复饮的病例数大约为60%-70%，但仅有15-20%被认为是有害的饮酒行为[38]。因此，专家呼吁在移植前不能简单要求6个月戒酒，还应该制定更为全面的心理学、社会工作者、外科医生等参与的评估细则，进一步临床论证是否适合接受供体[39]。

尽管酒精性肝炎的研究近年来取得了不少的进展，如细胞内信号传导途径，转录因子，天然免疫的观点提出，表观遗传学特征，microRNAs，干细胞等等，目前尚无可用的靶向治疗途径。酒精性肝炎的主要治疗仍停留在40年前的状态：戒酒、营养支持、激素。其他新的治疗方式如CXC趋化因子[40，41]、IL-22[35]、补体[42]、肠道微生态及脂多糖通路[43，44]、凋亡抑制因子[45，46]、骨桥蛋白[47]、内源性大麻素[48，49]、一氧化氮合成酶转运体[50]等新的治疗方式显示出具有潜在的临床应用价值。而在欧美比较接受的CS、PTX、NAC等治疗方式目前在国内尚处于起步阶段，需要进一步高水准的临床观察验证。

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（收稿：2015-05-10）

（本文编辑：郭远）

Research advances in severe alcoholic hepatitis

Zhu Bing，Liu Limin，Liu Honglin.Liver Failure Treatment and Research
Center，302 Hospital of PLA，Beijing 100039，China

10.3969/j.issn.1672－5069.2016.01.034

全军医学科技青年培育项目（13QNP189）；北京市生物医药与生命科学创新培育研究课题（Z151100003915156）

100039北京市解放军第302医院肝衰竭诊疗与研究中心

朱冰，36岁，主治医师。主要从事重症肝病临床研究。E-mai:zhubing302@gmail.com

刘鸿凌，E-mai:lhl7125@sina.com