IgG4相关性自身免疫性胰腺炎诊治研究进展

杨　莉(综述)，唐艳萍(审校)

(1.天津中医药大学研究生院2013级； 2.天津市南开医院消化内科，天津 300193)



IgG4相关性自身免疫性胰腺炎诊治研究进展

杨莉1，2(综述)，唐艳萍2(审校)

(1.天津中医药大学研究生院2013级； 2.天津市南开医院消化内科，天津 300193)

摘要：自身免疫性胰腺炎(AIP)是一种少见的慢性胰腺炎症，可以分为Ⅰ-AIP和Ⅱ-AIP 2种亚型。Ⅰ-AIP属于IgG4相关性疾病，血清IgG4水平的增高是其最为敏感和特异性的表现。AIP组织学表现为胰腺导管周围大量淋巴细胞及浆细胞浸润、致密的席纹状纤维化、闭塞性静脉炎及IgG4+浆细胞明显增多；影像学表现为胰管的不规则狭窄、胰腺弥漫性肿大、胰周可见囊状边缘及胰腺实质延迟强化；激素治疗有效，但容易复发。本文就IgG4相关性AIP(Ⅰ-AIP)的特征性自身抗体、临床表现、病理组织学特征、影像学特征、诊断标准、治疗6个方面的相关研究进展进行综述。

关键词：自身免疫性胰腺炎； IgG4相关性疾病； 自身抗体； 综述

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是一种少见的胰腺慢性炎症性疾病，以胰腺纤维化、慢性阻塞性黄疸、淋巴细胞浆细胞浸润以及对糖皮质激素治疗敏感为特征[1]。AIP可分为Ⅰ-AIP和Ⅱ-AIP 2种亚型：Ⅰ-AIP型，淋巴浆细胞硬化性胰腺炎(LPSP)，为IgG4相关性疾病的胰腺损害；Ⅱ-AIP型，特发性导管中心慢性胰腺炎(IDCP)，为局限性的胰腺损伤，与Ⅰ-AIP型临床表现类似，但组织病理学特征不同[2]。1961年Sarles等[3]首次报道了由自身免疫导致的胰腺慢性炎症。1995年Yoshida等[4]首次提出了自身免疫性胰腺炎的概念。2003年Kamisawa等[5]研究发现，AIP患者胰腺及胰腺外器官或组织(胆道、腹膜后、唾液腺等)均有IgG4阳性浆细胞浸润，指出AIP是系统性疾病表现中的一部分，进而引入了IgG4相关性疾病(IgG4-RD)的概念。目前AIP病因及机制尚未完全明确，随着近年来对IgG4-RD的研究增多，已知的受累器官有胰腺、胆道、甲状腺、唾液腺、泪腺、前列腺、腹膜后、肝脏、肺脏、肾脏、胃肠道以及淋巴结[6]。本文就IgG4相关性AIP(Ⅰ-AIP)研究进展作如下综述。

1IgG4与自身抗体

人类免疫球蛋白IgG共有IgG1～IgG4 4个亚型，IgG4由浆细胞分泌，主要存在于血液中，正常情况下仅占血清IgG的3%～6%，且不能激活补体，对于靶抗原亲和力低[7]。有研究[8-10]显示，亚洲AIP患者血清IgG4水平普遍升高。Hamano等[11]研究显示，血清IgG4以1.35 g·L-1为cut off值，诊断AIP的敏感性为95%，特异性为97%。Kawa等[12]以相同的cut off值做出的敏感性和特异性分别为92%和98%，因此将IgG4作为诊断AIP的主要实验室指标。多数IgG4相关性AIP患者经激素治疗后血清IgG4可下降，但其是否可以作为预测AIP活动性的指标尚待进一步研究。应注意的是，血清IgG4升高可见于AIP患者，也可见于健康人和胰腺癌患者；另外，IgG4还参与Ⅰ型变态反应，与过敏性胃肠炎及过敏性皮肤病等密切相关。

Vinokurova等[9]研究显示，AIP患者抗核抗体(antinuclearantibody，ANA)阳性率为40%～76%，ANA水平高于健康人对照组。但由于自身免疫性疾病患者ANA多呈阳性，特异性低，故仅用于AIP的辅助诊断。AIP患者血清IgG4水平升高的同时常伴有抗心磷脂抗体Ⅱ(anti-cardiolipinantibody-Ⅱ，ACA-Ⅱ)阳性，有助于辅助诊断AIP及帮助鉴别诊断胰腺癌[13]。近年来不断有新的自身抗体被发现，如抗胰蛋白酶原抗体、抗碳酸酐酶抗体、抗乳铁蛋白抗体、抗淀粉酶α-2A抗体、抗重组热激蛋白10抗体及抗纤溶酶原结合蛋白抗体等，可能对AIP具有诊断价值[14]。

2临床表现

Zhang等[15]研究发现，AIP最常见的临床症状是体质量下降、上腹痛及黄疸。Ⅰ-AIP患者血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶水平显著低于Ⅱ-AIP患者。Ⅰ-AIP最具特征性的临床表现为梗阻性黄疸，由IgG4相关性胆管炎(IAC)引起，使用糖皮质激素后黄疸可很快减轻，也会自然消退。约半数患者合并糖尿病，多为2型糖尿病，经激素治疗后一些患者的糖耐量能得到改善，但有些也会加重，特别是老年人[16]。Ⅰ-AIP胰腺外的损伤主要有：泪腺或唾液腺增大、由肺损伤引起的咳嗽或呼吸困难、肾积水和腹膜后纤维化引起的腹痛及前列腺损伤引起的尿频；受累的器官与Ⅰ-AIP发病时间和程度可不平行，病变也可仅表现在胰腺以外组织器官而不发生胰腺损伤。由此可见Ⅰ-AIP的临床表现复杂多样[17]。

3病理组织学特征

Ⅰ-AIP型和Ⅱ-AIP型的组织病理学特征不完全相同。病理学称Ⅰ-AIP为淋巴浆细胞硬化性胰腺炎(lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis，LPSP)，而Ⅱ-AIP为特发性导管中心性胰腺炎(idiopathic duct centric pandreatitis，IDCP)。Ⅰ-AIP组织病理学特征为：1)胰管及静脉周围弥漫性致密席纹状纤维化，胰周脂肪组织严重纤维化；2)淋巴浆细胞浸润，没有粒细胞浸润；3)静脉周围大量淋巴浆细胞浸润，进而导致闭塞性静脉炎；4)IgG4+细胞数量增加(>10个细胞/高倍视野)[18]。Ⅱ-AIP与Ⅰ-AIP最主要的区别在于其伴有粒细胞上皮损伤(granulocyte epithelial lesions，GELs)，并可致中小胰管或胰腺腺泡破坏和闭塞；此外，Ⅱ-AIP很少有IgG4+细胞浸润(<10个细胞/高倍视野)[19]。

4影像学特征

CT、MRI、磁共振胰胆管造影(MRCP)及经内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)等影像学检查在AIP诊断中占有重要地位。因病变类型、纤维化及炎症浸润程度不同，AIP的影像学表现存在很大差异。CT和MRI常见的5种影像结果分别是：胰腺弥漫性增大呈腊肠样肿胀外观、动态增强扫描见胰腺实质均匀延迟强化、胰周低衰减囊状边缘、不规则主胰管和(或)胆总管狭窄、主胰管上段扩张≤5 mm[20]。Sugumar等[21]指出，MRCP和ERCP可发现胰管的不规则狭窄；胰管的完全闭塞伴远端管道的扩张是胰腺癌患者的常见表现，在Ⅰ-AIP中不常见，可作为鉴别。同时总结出ERCP在AIP的特征表现：1)胰管狭窄总长度大于主胰管的1/3；2)狭窄近段胰管不扩张(<5 mm)；3)主胰管多发狭窄；4)狭窄段有分支胰管形成。ERCP对AIP的敏感度较高，但MRCP因其无创性更被临床广泛应用。18 F-FDG标记的全身正电子发射计算机断层显像(PET/CT)不仅能显示胰腺病灶，还能发现如涎腺、下颌下腺、肾脏等胰腺外受累，有助于与胰腺癌鉴别，并可对AIP进行全身评估[22]。

5诊断与鉴别诊断

目前AIP诊断标准主要有日本胰腺协会(Japan Pancreas Society，JPS)标准、韩国Kim标准、美国HISORt标准，日本和韩国推出的亚洲标准及2010年的AIP诊断标准的国际共识(ICDC)。

2006年，JPS制定的诊断标准[23]主要包括影像学、血清学和病理学，1)影像学上显示胰腺肿大以及主胰管弥漫性不规则狭窄；2)实验室检查发现IgG或IgG4或γ球蛋白升高，或自身免疫抗体呈阳性；3)胰腺的病理学显示胰腺纤维化和显著的淋巴浆细胞浸润。以上3条，1)为必要条件，再满足2)和(或)3)，并排除患有胰腺和胆管的恶性肿瘤时，即可诊断为AIP。同年出台的韩国Kim标准[24]是建立在JPS标准的基础上，同样是以影像学为主要诊断指标，并将糖皮质激素治疗有效纳入诊断标准。2006年美国HISORt标准也将激素治疗有效作为重要参考指标，并着重强调组织学诊断的重要性，同时将胰腺外表现列入诊断标准[25]。2008年的亚洲标准[6]主要包括影像学示胰腺弥漫性或局限性增大，可伴有包块和(或)囊状边缘；血清IgG或IgG4升高，其他自身抗体阳性；病理学示胰腺病变为纤维化伴淋巴浆细胞浸润，伴大量IgG4+细胞浸润；同时，激素治疗有效也可作为拟诊标准。其中，影像学仍是诊断的必备条件，而γ球蛋白从血清学标准中剔除。

2010年，国际胰腺学会综合各国标准制定了ICDC[19]，适用于各国确诊AIP和避免将胰腺癌误诊为AIP。ICDC中诊断依据包括胰腺实质影像学、胰管影像学、血清学、胰外器官受累、胰腺组织学和诊断性激素治疗效果6个方面。根据5个特性及各自2个等级制定出Ⅰ-AIP确诊和可能诊断的标准(表1)。ICDC中再次强调了胰腺影像学检查的重要性，同时对各诊断进行分级和组合，并指出血清学指标只有IgG4一项，评价诊断性激素治疗效果主要依靠影像学，实验室检查指标不作为评价指标。如果患者胰腺实质影像学有典型的影像学征象，再符合任一1级或2级证据即可诊断为Ⅰ-AIP；如果影像学不确定或不典型，需先排除胰腺癌，再符合至少2项1级证据方可诊断。必须排除胰腺癌后才能行诊断性激素治疗，且疗程不长于2周；复查影像学提示胰腺或胰腺外病变明显好转者支持Ⅰ-AIP诊断。

AIP与胰腺癌的临床表现相似，因此中老年起病，伴有无痛性梗阻性黄疸、体质量下降、轻度腹部不适，影像学检查见胰腺包块的患者需仔细与胰腺癌鉴别诊断。且AIP发病率低于胰腺癌，因此诊断AIP必须排除胰腺癌。Ⅰ-AIP是IgG4相关性疾病的一部分，常伴有胰腺外损害，如硬化性胆管炎、泪腺炎、肺损害及肾损害等，CT和MRI典型征象为胰腺边缘光滑，而胰腺癌一般边缘不规则，无囊状边缘影；Ⅰ-AIP患者血清IgG4水平常高于正常上限2倍以上，胰腺癌患者血清IgG4常不升高或轻度升高。但这些鉴别方法均不是特异的，国内有较多AIP被误诊为胰腺癌的报道[26-27]。因此，影像学表现不典型的患者，应考虑超声内镜引导下针吸穿刺活检等方法获取组织学标本进行进一步鉴别。

6治疗

虽有一些患者可以不经过任何治疗自行缓解的报道[27]，但口服糖皮质激素是目前公认治疗Ⅰ-AIP的首选方法。激素对缓解临床症状、改善胰腺组织结构异常、改善急性期胰腺内外分泌功能有肯定的疗效[28-29]。由Kamisawa等[30-32]进行的一项多中心研究显示，Ⅰ-AIP经激素治疗后缓解率可达98%～100%。研究在日本AIP治疗的共识[32]中指出，泼尼松初始剂量为0.6 mg·kg-1·d-1，一般为30～40 mg·d-1，起始剂量治疗2～4周后评估临床症状、影像学、肝功能及血清IgG4等指标，若无好转则需重新评估胰腺肿瘤可能，若有好转则更支持AIP诊断，泼尼松可逐渐减量，以每1～2周减少5 mg 为宜，此后2～3个月泼尼松减量至5.0 mg·d-1维持，一般维持9个月～1年。长期小剂量激素维持治疗可有效地降低复发率，但激素并发症发生率明显升高，且并不能避免复发。虽然大部分AIP患者经激素治疗可得到缓解，但24%～40%可复发。判断复发应具备胰腺及胰腺外器官的症状或影像学改变，血清学IgG4的单独反复不考虑为复发；大部分复发发生在3年内[31-32]。对于确诊为复发的AIP患者，可重新使用激素治疗并进行低剂量维持，多次复发的患者使用激素仍然有效；如泼尼松治疗无效，则应再次复习病例以排除恶性肿瘤[33]。此外，尚可选用免疫抑制剂(硫唑嘌呤、霉酚酸酯等)以及生物制剂利妥昔单抗。目前正在开展多中心的研究，探讨有关利妥昔单抗的疗效和处方模式。

总之，Ⅰ-AIP是近几十年被提出并逐渐被认识的一种疾病，是累及多器官的慢性自身免疫性疾病。特征为淋巴浆细胞浸润及胰腺纤维化，激素为首选治疗方法，可加用免疫抑制剂及生物制剂。激素治疗效果好，但复发率较高，目前本病的发病机制、长期预后等资料尚待进一步研究。

AIP发病率相对低，常累及多器官，早期临床表现无特异性，易与胰腺癌混淆，诊断相对困难，应提高临床、影像医学、病理等多学科医师对该病的认识，避免误诊及漏诊，这对AIP的早期诊断及预后有重要意义。

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(责任编辑：周丽萍)

收稿日期：2015-05-15

通信作者：唐艳萍，主任医师，E-mail：cb1699@sina.com。

中图分类号：R576

文献标志码：A

文章编号：1009-8194(2016)01-0089-04

DOI:10.13764/j.cnki.lcsy.2016.01.032