IgG4相关性疾病的鉴别诊断与治疗

胡彦，陈华综述，陈娟娟，王小中审校

（1、南昌大学2012级卓越医生班，江西南昌330006；2、南昌大学第二附属医院检验科，江西 南昌330006）

IgG4相关性疾病的鉴别诊断与治疗

胡彦1，陈华1综述，陈娟娟2，王小中2审校

（1、南昌大学2012级卓越医生班，江西南昌330006；2、南昌大学第二附属医院检验科，江西 南昌330006）

IgG4相关性疾病（IgG4-RD）是新认识的一种慢性系统性自身免疫性疾病。该疾病的发病机制尚未明确，临床表现无特异性，因可累及全身各个系统，临床诊断时需与多种疾病相鉴别。目前，IgG4-RD的治疗以激素治疗为首选，出现耐药或复发时可考虑采用生物治疗或免疫抑制剂。

IgG4相关性疾病；鉴别诊断；治疗

IgG4相关性疾病（IgG4-RD）是新认识的一种慢性系统性自身免疫性疾病。1995年，Yoshida K等［1］首次提出自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）的概念，且认为自身免疫性因素参与该疾病的发生发展。2003年，Kamisawa T等［2］首次提出IgG4系统性疾病的概念，并认为该疾病与IgG4阳性浆细胞密切相关。直到2010年，《Autoimmun Rev》杂志将其正式命名为IgG4相关性疾病［3］。

IgG4-RD作为一种系统性疾病，其累及器官极为广泛，可仅有一个器官发生病变，亦可同时或相继有多个器官受累。临床实际工作中，该疾病常因误诊为恶性病变而造成过度治疗。本文总结了易与不同种类IgG4-RD相混淆的主要疾病及其鉴别要点，并归纳了目前临床上常用的治疗方法。

1　IgG4分子与发病机制

1.1IgG4分子人体内的IgG4是由B细胞合成的。根据其铰链区结构的差异性可被分为4个亚类：IgGl、IgG2、IgG3和IgG4。其中，IgG4血清浓度最低，在健康人群的不同个体中波动范围可超过100倍，但在独立个体中基本稳定［4］。IgG4铰链区位于Fab臂和2条H链的羧基端之间，使IgG具有可变性，导致其与Cq1及Fcγ受体的结合能力较弱，不能有效激活补体经典途径和免疫效应细胞功能。当IgG4以对称的同源二价体形式被浆细胞所分泌时，因铰链区富含胱氨酸，可形成H链间的二硫键。这种二硫键是一种非共价键且具有不稳定性，可使H链分开并随机重组，形成一种非对称性双特异性抗体［5］。该抗体无法与抗原结合形成免疫复合物，使IgG4具有抗炎功能。

1.2发病机制IgG4-RD的发病机制尚未明确，目前被提出的机制主要有如下几种。

1.2.1基因遗传学将日本40例AIP患者与201例健康对照组进行基因组学分析，发现人类白细胞分化抗原（HLA）血清型 DRB1*0405和DQB1*0401表达明显增多，增加了IgG4-RD的易感性［6］。另有日本研究表明，FCRL3 110A/A基因型与AIP相关，且其数目与患者血清IgG4水平呈正相关［7］。对中国AIP患者进行研究发现，CTLA-4 49A多态性和-318C/+49A/CT60G单倍体与AIP相关［8］。

1.2.2感染与分子模拟幽门螺杆菌（HP）的α-碳酸酐酶与人碳酸酐酶-Ⅱ有同源性，其同源区含有上文提到的HLA血清型DRBl*0405［9］。同时，该细菌的纤溶酶原结合蛋白（PBP）与人胰腺腺泡细胞表达的泛素-蛋白质连接酶也具有一定的同源性［10］。因此，有学者认为，IgG4-RD的发病机制可能与HP感染后产生的分子模拟有关。

1.2.3免疫机制有研究发现，IgG4-RD患者体内最常见的自身抗体为抗纤溶酶原结合蛋白抗体，其次为抗乳铁蛋白抗体［11］。正常情况下，外周血单个核细胞（PBMC）仅通过NOD样受体-2产生IgG4。IgG4-RD患者的固有免疫常发生异常，PBMC在Toll样受体和NOD样受体的配体刺激下均产生IgG4。当抗原暴露时，机体免疫细胞的调节作用将发生改变，可能造成机体免疫功能失去平衡。AIP患者体内Th2细胞免疫反应增强，Treg细胞数量增多。Treg细胞产生的TGF-β可参与纤维化的进展［12］。Th2细胞分泌的细胞因子如IL-4、IL-13等增多，进而促进B细胞生成IgG4和IgE。Th2细胞和Treg细胞产生细胞因子IL-10则致使B细胞仅生成IgG4增多。持续或反复的自身抗原暴露将导致生发中心成熟，淘汰产生IgE的B细胞，留下产生IgG4的B细胞，导致病变区大量IgG4阳性浆细胞浸润［13］。

2　IgG4相关疾病种类及其鉴别诊断

2.1自身免疫性胰腺炎 （autoimmune pancreatitis，AIP）自身免疫性胰腺炎 （AIP）最常见的一种IgG4-RD。根据目前文献报道，该病发病率较低，但因易与恶性肿瘤（尤其是胰腺癌）相混淆而逐渐受到关注。目前，AIP可被分为两个亚型：Ⅰ型是淋巴浆细胞硬化性胰腺炎，为AIP主要类型，多见于老年男性，是一种与IgG4有关的系统性疾病［14］。其最常见的胰腺外表现为胆管受累。该类型以血清学IgG4水平升高及IgG4阳性浆细胞浸为特征［15］。Ⅱ型为特发性导管中心性胰腺炎，年轻人多见，无明显性别差异，与IgG4无关［16］。Ⅱ型AIP主要病变为上皮损害导致的胰腺导管破坏及狭窄。与Ⅰ性AIP不同的是，Ⅱ型AIP血清IgG4水平未见明显升高，且组织内无显著IgG4阳性浆细胞浸润。

AIP症状无特异性，临床上常因疑似恶变而行胰腺切除术，造成治疗过度［17］。以下为其与胰腺癌的主要鉴别要点。症状学：胰腺癌患者体重减低更为明显且不伴唾液腺肿大。影像学：⑴AIP的实质为胰腺的慢性炎性细胞浸润，较少侵犯周围组织，而胰腺癌则具有侵袭性；⑵胰腺癌影像学表现为胰腺局部腊肠样改变，边缘呈低密度影，主胰管不规则扩张，增强扫描延迟期均匀强化，与AIP有较大差别［18］。组织学：胰腺组织活检发现癌细胞可确诊为胰腺癌。血清学：胰腺癌患者血清IgG4水平较AIP更低，但CAl9-9浓度则显著高于AIP。值得注意的是，仅血清IgG4水平升高并非诊断IgG4-RD的特异性指标，部分疾病如胰腺癌、急性胰腺炎等亦可见血清IgG4水平升高。

2.2IgG4相关性唾液腺炎

2.2.1米库利兹病 （Mikulicz disease，MD）米库利兹病（MD）是累及泪腺、腮腺或颌下腺的IgG4-RD。在过去，MD曾因其组织学与干燥综合征（Sjogren's syndrome，SS）具有相似性而被视为SS的一个亚型。随着对该疾病的研究逐渐加深，MD和SS之间的差异进而被提出。

MD男女发病率与SS具有显著差异，MD患者中，男性：女性为3：1，SS为20：1［19］。MD患者腺体常持续性肿大，但SS则呈反复性。常规HE染色无法区分MD和SS，二者腺体组织标本镜下均可见明显单核细胞浸润及淋巴滤泡形成。除非采用免疫组化的方法，用抗IgG4抗体对腺体组织染色，方可对二者进行鉴别，MD患者标本中浸润的细胞为IgG4阳性浆细胞，而SS患者标本则缺乏IgG4阳性浆细胞，这些细胞表面表达分子为CDl38。

2.2.2慢性硬化性唾液腺炎（chronic sclerosing sialadenitis，CSS）慢性硬化性唾液腺炎（CSS）以累及颌下腺为主，又称Küttner瘤。临床上常需将CSS与涎石病、阻塞性颌下腺炎等疾病相鉴别。CSS好发于中老年男性，其肿大的颌下腺为无痛性。而涎石病则好发于青年男性，以颌下腺累及最常见，临床表现为进食出现的颌下腺胀痛和食后消失。阻塞性颌下腺炎与CSS在病理组织学上有较大差异，前者镜下无生发中心及闭塞性静脉炎，可见涎腺管扩张伴上皮细胞鳞状上皮化生，常形成糜烂甚至溃疡，中性粒细胞浸润于管周和小叶内，间质内淋巴细胞浸润较少，纤维化仅见于有涎石的导管管周。

2.3腹膜后纤维化 （retroperitoneal fibrosis，RPF）在IgG4-RD的疾病谱中，腹膜后纤维化（RPF）较为少见，其增生的纤维组织常因包绕并压迫肾脏、输尿管、下腔静脉等器官等而产生一系列不同的临床表现，其中以输尿管损害最为突出［20］。该病多为中老年起病，男女比例约为3：1。国外有文献报道［21］，约10%的IgG4-RD患者合并RPF。RPF可分为特发性腹膜后纤维化（idiopathic RPF，iRPF）和继发性腹膜后纤维化（secondary RPF，sRPF），前者病因不明，约占RPF2/3，后者多继发于肿瘤、药物、手术等。

有关文献报道［22］，RPF多被误诊为腹膜后脏器的恶性肿瘤，其误诊率高达55.6%，二者的鉴别主要依赖于组织病理学检查。一旦发现病变组织中存在癌细胞，即可将二者区分开来。但因实际工作中腹膜后组织的采集较为困难，故二者的鉴别主要依赖于血清学的检查，即RFP患者血清IgG4水平显著升高。同时，影像学检查和特征性的临床表现亦有所帮助。在鉴别极为困难时，若病情允许，可采取短时间的激素治疗，如治疗反应良好，则可排除腹膜后脏器恶性肿瘤的可能。

2.4IgG4相关性垂体炎IgG4相关性垂体炎多见于老年男性，其中大多数病例出现在日本，具体原因不详，可能与人种有关。该病于2004年由Van等［23］首次提出，至今仅有约30例相继报道，占所有IgG4-RD的0.8%。Bando等［24］在筛查170例垂体功能低减或中枢性尿崩患者后提出，目前IgG4相关性垂体炎的发病率可能被低估。

临床诊断工作中常需将IgG4相关性垂体炎与淋巴细胞性垂体炎相鉴别。该病同样出现垂体肿大现象伴垂体功能低下症状，但组织病理学可见垂体淋巴细胞局灶性浸润而非弥漫性，血清学表现为血清垂体抗体水平升高而非IgG4，疾病后期将出现组织纤维化［25，26］。该病在成年女性中发病率较高，尤其以妊娠晚期及产后早期为甚。除此之外，部分IgG4相关性垂体炎还需与神经类肉瘤病、朗汉斯细胞增生所致的继发性垂体炎相鉴别。

2.5IgG4相关性硬化性胆管炎 （IgG4-sclerosing cholangitis，IgG4-SC）IgG4相关性硬化性胆管炎（IgG4-SC）多见于老年男性，常累及大胆管，胆管壁呈弥漫性对称性不均匀增厚，可致部分区域管腔节段性狭窄，但不闭塞。该疾病以梗阻性黄疸为首发和最常见症状，约90%的IgG4-SC患者合并有Ⅰ型AIP。与IgG4-SC不同，原发性胆汁性肝硬化好发于中年女性［27］。该疾病多表现为肝内外胆管的带状、串珠状狭窄，且假憩室及胆管壁瘢痕化发生率明显更高，血清中最常出现的自身抗体为抗线粒体抗体，常见合并症为炎症性肠病（如溃疡性结肠炎），治疗方面首选为熊去氧胆酸［28］。

2.6IgG4相关性桥本甲状腺炎 （IgG4-Hashimoto's thyroiditis，IgG4-HT）IgG4相关性桥本甲状腺炎（IgG4-HT）是桥本甲状腺炎的一个亚型，好发于中老年女性，主要表现为甲状腺单侧肿大或单发结节，质韧，结节多有包膜，与正常甲状腺组织分界清晰。常有疲劳无力、食欲不振等甲状腺功能减退症状，血清IgG4、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）水平显著升高［29］。与之相比，Riedel甲状腺炎患者病变组织质硬、边界不清，甲状腺功能减低症状少见；结节性甲状腺肿患者病变组织镜下可见巨噬细胞浸润、胆固醇结晶和钙化，血清IgG4、TgAb、TPOAb水平无明显升高；亚急性甲状腺炎患者甲状腺功能减低症状少见，血清IgG4、TgAb、TPOAb水平无明显升高，多为自限性。

3　治疗

目前，IgG4-RD治疗首选为糖皮质激素治疗。口服激素治疗可分为4个阶段：⑴诱导缓解期：短期内服用大量激素达到缓解，初始强的松用量一般为0.30～0.40g/d，持续1～2个月，一般在2～3周后开始出现缓解；⑵撤药期：激素治疗有效后开始减量，一般每周减0.05g，同时注意严密监测患者症状、血清学指标及影像学表现以调整剂量；⑶维持期：在未能达到血清学和影像学完全缓解前，一般用量为0.05～0.10g/d，维持至少6个月，最长不超过3年，用药期间需注意激素副作用；⑷脱离期：停激素治疗［30］。若激素治疗后病情无明显改善，则需考虑疾病诊断是否正确或采用利妥昔单抗治疗［31］。若出现激素耐药或严重的激素并发症时，可考虑使用免疫抑制剂（如咪唑硫嘌呤、霉酚酸酯等）或生物治疗（如利妥昔单抗消耗B细胞、硼替佐米对浆细胞的细胞毒性作用等）。

复发是指在完全或不完全缓解后，患者再度出现临床症状或相关检查的异常。其中，由于病变发生于其他脏器，复发时所出现的症状可能与原有症状有所不同。另外，血清学IgG4水平的升高可代表亚临床疾病的活动，故当其水平显著升高时应加强随访力度。研究表明，重新治疗或增加激素治疗剂量可改善部分复发患者病情。就目前文献报道，IgG4-RD应用糖皮质激素治疗短期内效果显著，预后良好，长期预后尚未明确，其主要影响因素为早期诊断和多器官受累情况。

4　结语

IgG4-RD是新认识的一种慢性系统性自身免疫性疾病。该疾病的发生机制尚未明确，仅确定其与IgG4密切相关。因其累及器官极为广泛，临床表现多样而复杂，易与多种疾病相混淆，故临床诊断时应尽量完善相关影像学、血清学及病理学检查，以降低误诊率。目前，糖皮质激素治疗为IgG4-RD首选治疗方法，口服激素治疗常分为4个阶段，但激素治疗不良反应较多，且较易复发，故该病的治疗方案及其发病机制仍需进一步探索。

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R446.61，R593.2

A

1674-1129（2016）04-0466-04

10.3969/j.issn.1674-1129.2016.04.017

国家自然科学基金青年基金（81401964）；江西省青年科学基金（20142BAB215058）；南昌大学创新学分项目（14001849）；江西省教育厅青年基金（GJJ14185）

胡彦，女，1995年1月出生，本科

陈娟娟，1983年4月生，博士，主治医师，E-mail：moonlikecj@163.com；王小中，1973年12月生，教授，Email：wangxzlj@126.com

（2016-04-25；

2016-05-27）