临床药师参与羊水栓塞患者的药物治疗实践

朱亚宁，李　黎，李　茁

·临床药学·

临床药师参与羊水栓塞患者的药物治疗实践

朱亚宁，李黎，李茁*

陕西省人民医院药学部，西安 710068

[摘要]目的探讨临床药师在羊水栓塞患者治疗中的作用。方法临床药师参与羊水栓塞患者的治疗过程，从给予糖皮质激素、抗凝血药物、抗感染药物、质子泵抑制剂等方面提出合理建议。结果避免了治疗中的潜在风险，保证了患者用药安全。结论临床药师参与临床药物治疗实践，有利于临床合理用药水平的提高。

[关键词]临床药师；羊水栓塞；药学实践

0引言

羊水栓塞(Amniotic fluid embolism，AFE)是指在分娩过程中或妊娠期宫腔手术操作中，羊水中的有形物质(胎儿毳毛、角化上皮、胎脂、胎粪等)和促凝物质进入母体血循环引起的肺栓塞、过敏性休克、弥散性血管内凝血(Disseminated intravascular coagulation，DIC)、肾功能衰竭或骤死等一系列病理综合征。

AFE大多发病突然，病情凶险，其发生率为1/8 000～1/80 000[1]，死亡率高达11%～43%[2]，在我国孕产妇死亡原因中居第2位[3]，也是导致医疗纠纷的重要原因之一[4]。AFE的临床处理主要涉及产科和内科两大内容，产科处理关键在于尽早结束妊娠和防治产后出血两个环节，内科处理主要措施有：抗过敏、给氧、纠正凝血功能障碍、循环支持治疗、解除肺动脉高压、抗感染治疗、纠正酸中毒等措施[5]。临床药师在参与羊水栓塞患者的治疗过程中，关注药物的作用特点以及患者个体情况，为临床用药提出了合理建议，保证了患者的用药安全，提高了临床药物治疗水平。

1主要治疗药物的监护

1.1糖皮质激素AFE的核心问题是过敏反应，在治疗中应迅速给予大剂量糖皮质激素，以缓解或阻断AFE的发病[6]。羊水进入血液循环后会引发血细胞释放血管活性物质，可引发寒战及休克等反应[7]；羊水内容物会刺激肺组织产生白三烯、5-羟色胺、前列腺素F2α，引起肺动脉血压升高，造成肺组织的循环障碍，继而引发心力衰竭和急性呼吸窘迫等症状[8]。糖皮质激素能有效抑制过敏介质和炎性物质的生成、释放以及激活，避免过敏性反应，减轻全身炎症反应综合征及组织损伤；并可增加溶酶体的稳定性，降低刺激对机体的病理性反应[9]；还具有扩张痉挛血管和兴奋心脏以及提高机体对细菌内毒素耐受力等作用。

1.1.1病例资料患者，女，21岁，孕2产038+6周妊娠先兆临产，入院后突发胸闷、心慌，端坐呼吸，胎心率40～60次/min，考虑胎儿窘迫，立行剖宫产手术娩出一男活婴。术后相关检查示：血象高，纤溶亢进，肝功异常，低蛋白血症，肺动脉高压。B超示双侧髂外、股总静脉管壁增厚毛糙，回声减低；血涂片病理回报见少量上皮样细胞，提示羊水栓塞。

1.1.2药学实践及用药分析术后医师欲给予氢化可的松注射液抗过敏。药师建议：氢化可的松虽不需肝脏转化即有活性，但由于其脂溶性，氢化可的松注射液制剂中含有约50%的乙醇[10]，大剂量冲击治疗会加重肝损伤，现患者处于急性和严重应激状态，并且肝功能异常(ALT 198 U/L、AST 109 U/L)，故推荐使用不含乙醇的制剂氢化可的松琥珀酸钠注射液，医师采纳。药师积极监护患者血压、血糖、血脂、电解质等指标。该患者使用糖皮质激素5 d后出现血糖升高，可能由于糖皮质激素促进糖原异生，降低组织对葡萄糖的重吸收作用，此种超生理剂量糖皮质激素的使用，会引起糖代谢的紊乱，但考虑患者情况不能停药，给予胰岛素降低血糖。患者一般情况好转后考虑停用糖皮质激素，药师提醒：不能突然停药或减量过快，虽然氢化可的松对下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)轴的影响在糖皮质激素中较小，但也应注意避免停药反应和反跳现象的发生。

1.2抗凝血药物抗凝血药物的使用在AFE的治疗中十分重要：①羊水中富含组织凝血活酶，第Ⅹ因子激活物质、肺表面活性物质及胎便中的胰蛋白酶等，进入血液后可激活凝血系统，引发DIC[11]，使血中凝血因子耗竭、血小板减少，同时羊水中的纤溶激活酶可溶解纤维蛋白，破坏纤维蛋白原，造成出血不凝[12]。因此，DIC早期，即高凝状态时抗凝血药物的使用尤为重要[13]。②羊水中凝血活酶可使肺部血管内形成血小板及纤维蛋白血栓，造成肺小动脉和毛细血管广泛栓塞，研究表明：抗凝药物虽不能降低肺栓塞的直接死亡率,但能减少再栓塞引起的死亡[14]。③血液滤过治疗已成为AFE的常用治疗措施，可滤除血液中羊水成分、炎性介质等，缓解多脏器水负荷，在血滤过程中为了防止血液在体外凝固，一般需要使用抗凝药物。④AFE中糖皮质激素的使用会抑制网状内皮系统功能，已激活的凝血因子得不到及时清除，加重DIC，故激素的使用应在抗凝药物治疗的基础上进行[5]。

1.2.1病例资料患者，女，31岁，孕3产138+2周妊娠待产，子宫内放置“T型”宫腔节育器7年，胎动减少1 d，入院胎心监护提示NST无反应型，胎儿窘迫，考虑高危妊娠(带环妊娠)，立行子宫下段剖宫产术，以LOA助娩一男活婴，节育器包裹于胎膜之间。术后相关检查示：血象高，凝血和纤溶功能异常，肝功、肾功、心肌酶谱结果明显异常，血涂片病理回报：见少量上皮样细胞，提示羊水栓塞。

1.2.2药学实践及用药分析患者术后凝血和纤溶功能异常：血小板计数(PLT)82×109/L，血浆凝血酶原时间(PT)18.3 s，活化部分凝血活酶时间(APTT)48.6 s，纤维蛋白原(Fg)1.5 g/L，血浆D-二聚体定量(D-Dim)33.19 mg/L，纤维蛋白原降解物(FDP)68.6 mg/L。医师表明：AFE诊断一旦确立，应尽早给予抗凝药物，抑制血管内凝血，防止凝血因子耗尽，引起继发性出血，预防肺栓塞，保护肾脏功能，但同时应警惕严重产后出血的发生，最安全的措施是在使用抗凝药物的基础上输注新鲜血，并补充血浆、血小板及纤维蛋白原等，制止产后出血不凝，医师欲使用普通肝素作为抗凝药物。药师分析：患者DIC随时有出血风险，低分子肝素灭活因子Ⅹa时仅与抗凝血酶Ⅲ结合而不与凝血因子结合，使抗血栓作用与致出血作用分离，降低了出血风险[15]，因此建议选用出血风险较低的低分子肝素，医师采纳。同时药师提醒：用药期间注意监测PLT值，必要时监测血浆抗Ⅹa因子活性[16]，关注血钾浓度，防止高血钾，在皮下注射低分子肝素时，应每日变换注射部位以防血肿和坏死。术后第6天，APTT值明显延长，为76.8 s，药师提醒：患者已进入AFE后期，存在出血风险，是否需要停用低分子肝素。医师认为，在使用抗凝药物的同时，已补充血浆、血小板和纤维蛋白原，出血风险不大，可将低分子肝素减量后观察。监测凝血和纤溶功能3 d后，患者各项指标已恢复正常，停用低分子肝素。

1.3抗菌药物AFE患者存在多方面的感染风险：产妇生殖道防御能力下降，分娩过程中消耗大量能量，情绪焦虑以及失血较多均会使患者免疫力降低，细菌感染几率增加[17]；AFE患者多出现呼吸循环衰竭，肺部免疫能力下降，易肺部感染；AFE患者羊水中的污染成分会刺激子宫内膜，引发宫内感染；患者术后常需施行内置导尿管[18]，刺激尿道黏膜，容易导致泌尿系统感染；此外，还有切口感染和产褥期的感染等。因此，AFE患者抗菌药物的合理使用对控制病情也尤为重要。

1.3.1病例资料患者，女，30岁，孕3产242周妊娠，经阴道分娩，产后出血，行子宫动脉栓塞术，效果不佳，发生DIC，行子宫次全切术。术后相关检查示：血象高，左下肺渗出灶，胸腔、腹腔积液，肾功异常。外周血涂片病理示涂片内见少许粘液样物质及上皮样细胞，提示羊水栓塞。

1.3.2药学实践及用药分析患者术后血常规示WBC 18.91×109/L，NEUT 0.92；CT示双侧胸腔积液并双肺下叶受压膨胀不良，心影稍大，心包少量积液；腹部B超示腹腔积液，盆区中强回声光团，考虑凝块回声。医师欲使用头孢哌酮/舒巴坦抗感染，药师建议：头孢哌酮/舒巴坦具有N-甲基硫代四唑结构，有抑制维生素K合成的作用，从而干扰机体凝血功能[19]。目前患者已发生DIC，不适宜选用此药，考虑患者感染情况较重，主要为肺部感染和宫内感染，病原体多为需氧菌和厌氧菌、阳性菌和阴性菌等多种菌的混合感染，建议使用抗菌谱广、抗菌力强且对维生素K抑制作用相对较弱的碳青霉烯类抗菌药物，待病情稳定后降阶梯治疗。患者肾功异常(UREA 8.3 mmol/L，CRE 171 mol/L)，可以选用肾毒性较小的美罗培南抗感染治疗[20]，医师采纳。同时药师提醒：患者使用了糖皮质激素，后者可使衰老的白细胞在肝、脾等脏器中被破坏的速度减慢，会刺激骨髓中的中性粒细胞释放入血，但降低其游走、吞噬、消化及糖酵解等功能[15]，由此会使测得的血象偏高，对抗感染治疗进展的判断产生干扰，因此，在监测血常规的同时，可监测其他感染指标，如降钙素原(PCT)等，并积极进行细菌培养，明确病原菌，根据药敏结果及时调整药物。术后第3天血常规示：WBC 14.48×109/L，NEUT 0.88，PCT 3.5 ng/mL，血涂片回报G+球菌和G-杆菌，患者一般状态良好，无发热，药师分析：糖皮质激素有退热、减轻感染中毒症状等作用，可能会掩盖体温的异常，但其无抗菌能力，可能促使感染扩散，应当引起注意。医师赞同并继续保持原治疗方案。术后第6天，WBC 9.85×109/L，NEUT 0.73，CT示肺部渗出明显减轻，医师考虑患者感染情况好转，降阶梯使用哌拉西林他唑巴坦继续治疗，术后第10天，各项感染指标正常，停用抗菌药物。

1.4质子泵抑制剂AFE患者多处在手术后创伤、全身性感染等应激状态下，特别是休克引起的低血流灌注，均能减少胃壁的血流，对胃黏膜上皮细胞的功能产生影响，削弱胃黏膜屏障，易发生应激性溃疡，同时，AFE患者情绪紧张和焦虑，中枢神经系统兴奋性增高，也会引起胃黏膜糜烂；加之AFE患者使用大剂量的糖皮质激素，可刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃粘液分泌，降低胃粘膜的抵抗力，诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔；同时AFE患者使用抗凝药物也会增加胃出血的风险。目前，质子泵抑制剂因其抑制胃酸分泌的作用强大而持久，已成为应用最广的抑制胃酸分泌的药物，其可使胃蛋白酶的分泌减少，具有胃粘膜保护等作用[10]。

1.4.1病例资料患者，女，32岁，孕2产038+5周妊娠先兆临产；死胎。入院后查血象高，凝血功能异常。医师建议积极引产，给予地诺前列酮栓软化宫颈并诱发宫缩，经阴道排出一女性乳胎，胎盘多处粗糙面，产后出血，凝血系列均超出监测范围，急行子宫动脉栓塞术。外周血涂片病理报告：见少量上皮样细胞，提示羊水栓塞。

1.4.2药学实践及用药分析医师查房指出：患者AFE产生应激性溃疡可能性大，同时糖皮质激素和抗凝药物的使用会增加胃出血的风险，因此可给予适量的质子泵抑制剂奥美拉唑。药师建议：将奥美拉唑换为泮托拉唑，后者具有较轻的肝毒性及心脏毒性，与P450酶的结合力较奥美拉唑弱，还可通过硫酸基转移酶的Ⅱ相代谢旁路代谢，不易发生药物相互作用[21]。医师认为，泮托拉唑价格较贵，从患者经济条件考虑未采纳。患者入院第3天出现心衰症状，给予强心药物地高辛。药师提醒：奥美拉唑主要经过CYP2C19代谢，对细胞色素P450酶有高亲和力，可使地高辛的吸收增加10%[22]，要注意地高辛的给药剂量和监测血药浓度，以免发生不良反应，医师采纳，积极监测地高辛的血药浓度。患者入院第11天诉头痛明显，服用氯芬待因后可缓解，颅脑核磁共振排除脑梗死。药师提醒：患者头痛是否为糖皮质激素或者质子泵抑制剂的不良反应。医师考虑目前病情有所好转，逐步减少糖皮质激素的用量，但未见患者头痛症状减轻，又停用奥美拉唑，停药后第2天患者头痛明显好转。药师分析：奥美拉唑可引起神经系统损害，主要表现为头痛、头昏、失眠、嗜睡、耳鸣、指端麻木等，患者停药后症状好转，因此引起患者头痛的原因很可能为奥美拉唑的不良反应。

2药学监护体会

AFE患者由于其病程的特殊性需同时给予多种药物治疗，因此对其进行药学监护尤为重要。临床药师是临床合理用药的参与者、咨询者、研究者和监督者，既要协助医师把握好主要的治疗原则，推荐合理的药物治疗，也应发挥其独特优势，关注药物作用特点、相互作用以及不良反应等，针对不同患者实现个体化用药。

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Practice of clinical pharmacists in the drug treatment of patients with amniotic fluid embolism

ZHU Ya-ning,LI Li,LI Zhuo*

(Department of Pharmacy,Shaanxi Provincial People′s Hospital,Xi′an 710068,China)

[Abstract]ObjectiveTo explore the role of clinical pharmacists in the treatment of patients with amniotic fluid embolism.MethodsClinical pharmacists participated in the treatment of patients with amniotic fluid embolism and put forward some reasonable suggestions from the aspects of giving glucocorticoid,anticoagulant drugs,anti-infective drugs and proton pump inhibitors.ResultsThe potential risks of treatment were avoided,and the safety of patients was ensured.ConclusionThe participation of clinical pharmacists in the practice of clinical drug therapy can improve the level of clinical rational use of drugs.

Key words：Clinical pharmacists;Amniotic fluid embolism;Pharmacy practice

收稿日期：2015-09-17

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201605027