多种胰岛素短期强化治疗对初发2型糖尿病患者血糖及胰岛β细胞功能的影响

李　红, 戴　强, 钱科威, 李亚娟, 顾晓琦

(江苏省张家港市中医医院 内分泌科, 江苏 张家港, 215600)



多种胰岛素短期强化治疗对初发2型糖尿病患者血糖及胰岛β细胞功能的影响

李红, 戴强, 钱科威, 李亚娟, 顾晓琦

(江苏省张家港市中医医院 内分泌科, 江苏 张家港, 215600)

摘要:目的观察不同类型胰岛素对初发2型糖尿病(T2DM)患者血糖、糖化血红蛋白(HBA1c)及胰岛β细胞功能的影响。方法初发T2DM患者90例随机分为优泌林70/30、优泌乐25、甘精胰岛素治疗组，每组30例。治疗前均检测体质量指数(BMI)、HbA1c、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，并行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，在0、30、60、120、180 min测定血糖、胰岛素，使用稳态模型评估胰岛素抵抗程度、胰岛β细胞功能。每组患者均治疗12周，重新OGTT试验测量并计算上述指标，对比每组患者试验前后上述指标组间差异。血糖及HBA1c达标者观察血糖缓解率。结果3组治疗12周后血糖、HBA1c、HOMA-IR均较治疗前明显下降，HOMA-β明显升高，甘精胰岛素组BMI及空腹血糖低于其他2组(P<0.05)，优泌乐25组和甘精胰岛素组HOMA-β高于优泌林70/30 组(P<0.05)，甘精胰岛素低血糖发生率明显低于其他2组。3组血糖缓解率无差异。结论预混胰岛素和长效胰岛素类似物均能有效降低初发T2DM血糖、减轻胰岛素抵抗、改善胰岛β细胞功能，甘精胰岛素联合口服降糖药效果与预混胰岛素类似。

关键词:2型糖尿病; 血糖; 胰岛β细胞功能; 胰岛素

糖尿病可以引起心脑血管疾病、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神经病变等严重并发症，给患者及社会带来了严重的心理和经济负担[1]。对于每年的初发糖尿病患者，有效控制血糖、延缓胰岛β细胞凋亡、保护β细胞功能、防治并发症成为治疗的关键。近年来，胰岛素强化疗法越来越多的应用于初发2型糖尿病(T2DM)患者的治疗，但胰岛素种类繁多，对T2DM患者何时启动胰岛素治疗、胰岛素治疗持续时间及使用何种类型胰岛素、胰岛素治疗的长期效应尚无统一标准。本研究对初发T2DM患者行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)后应用多种胰岛素治疗，观察其对血糖、糖化血红蛋白(HBA1c)及胰岛β细胞功能的影响，现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选择2013年6月—2014年8月在本院就诊的初发T2DM患者90例，均按照1999年WHO公布的2型糖尿病诊断标准确诊。排除糖尿病急性并发症、严重感染、严重肝肾疾患、心功能不全、1型糖尿病、同时服用免疫抑制剂、激素等升糖药物者及有精神疾患不能配合者。HbA1c>9%, 空腹血糖>11.0 mmol/L, 其中男47例，女43例，年龄26～71岁，平均(36.79±18.82)岁。将所有患者随机分为3组，每组30例。在糖尿病饮食加运动基础上分别予优泌林70/30、优泌林25、甘精胰岛素治疗，餐后血糖控制不佳的甘精胰岛素组患者联合使用瑞格列奈。

1.2方法

记录3组患者体质量指数(BMI)。所有受检者前一餐无高脂饮食及饮酒，次晨取空腹8 h静脉血，应用自动生化分析仪测定空腹血糖(FBG)、HBA1c、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。所有患者隔夜空腹8 h采集静脉血，测定空腹血清葡萄糖、胰岛素，口服75 g葡萄糖后(血糖过高不适合者改为标准馒头餐试验)30、60、120、180 min采集静脉血，分别测定血清葡萄糖(G30、G60、G120、G180)，血清胰岛素(I30、I60、I120、I180)。血清葡萄糖测定采用葡萄糖氧化酶法测定，血清胰岛素测定采用免疫发光法。稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5。稳态模型胰岛素分泌指数(HOMA-β)=20×空腹胰岛素/(空腹血糖-3.5)。所有患者治疗12周后重复上述检查。再将各组中血糖及糖化血红蛋白达标患者继续保留于各组中，以生活方式干预(饮食及锻炼)为主进行治疗，随访1年，观察1年后血糖缓解率。

1.3统计学方法

采用 SPSS 13.0 统计软件处理数据。计量资料以均数±标准差表示，均进行正态性检验和方差齐性检验，多组间比较采用单因素方差分析，两组比较采用q检验；两样本均数比较采用成组设计的t检验。计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

优泌林70/30组、优泌林25组及甘精胰岛素组性别比例、年龄、BMI、HBA1c、TG、TC、LDL-C差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。胰岛素治疗前3组OGTT结果及HOMA-IR、HOMA-β均无显著差异；治疗12周后，3组患者血糖、HBA1c、HOMA-IR均较治疗前显著下降，HOMA-β显著升高，其中甘精胰岛素组BMI及空腹血糖显著低于其他2组(P<0.05)，优泌乐25组60 min血糖显著低于其他2组(P<0.01)，优泌乐25组及甘精胰岛素组HOMA-β改善显著优于优泌林70/30组(P<0.05)。见表2、3、4。优泌林70/30组发生轻度血糖事件15次，严重低血糖事件5次；优泌乐25组发生轻度血糖事件8次，严重低血糖事件2次；甘精胰岛素组发生轻度血糖事件4次，严重低血糖事件0次。优泌林70/30组低血糖事件及严重低血糖事件最多。优泌林70/30组血糖缓解率为36.6%(11/30)，优泌林25组为40.0%(12/30)，甘精胰岛素组为40.0%(12/30)。3组血糖缓解率比较无显著差异(P>0.05)。

与其他2组比较, *P<0.05; 与其他2组比较, ##P<0.01。

与其他2组比较, *P<0.05。

与其他2组比较, *P<0.05。

3讨论

胰岛β细胞功能进行性下降是2型糖尿病发病的重要机制之一，引起2型糖尿病胰岛功能损伤的机制如下: ① 糖毒性; ② 脂毒性; ③ 胰岛淀粉样多肽(IAPP); ④ 炎症; ⑤ 氧化应激[2]。英国前瞻性糖尿病研究[3](UKPDS)显示，在2型糖尿病初诊的时候，患者β细胞功能约为正常人的50%，而且每年以4%～5%的速度递减。高糖毒性是胰岛β细胞功能减退的重要因素之一，使用胰岛素快速降低血糖可解除高糖毒性，延缓细胞功能衰竭。临床上有越来越多的医生对初发2型糖尿病采用短期胰岛素治疗，快速降低血糖，获得了较好的疗效。

优泌林70/30是传统的预混人胰岛素，其中含有30%可溶性人胰岛素，70%低精蛋白胰岛素，其基本结构六聚体，需解离成二聚体和单体才能吸收。因此，其起效时间后延，需提前30 min注射，存在吸收上的延迟，难以满足控制餐后高血糖的需求。优泌乐25是胰岛素类似物，其中含有25%的优泌乐和75%的赖脯胰岛素鱼精蛋白饱和制剂。赖脯胰岛素系将B链28位的脯氨酸和29位的赖氨酸由赖氨酸和脯氨酸替代而成，具有快速起效、快速达峰的特点，可以餐时即时注射。优泌乐25既可以满足快速的餐时胰岛素需求，又可以充分满足基础胰岛素的需求，能够有效地降低餐后血糖的漂移，大大降低了低血糖的风险[4]，治疗效果更佳，同时提高了患者的治疗依从性。甘精胰岛素为长效胰岛素类似物，作用持续时间长达24 h，无明显峰值，能有效控制空腹血糖，不易引起低血糖，与瑞格列奈联用可有效控制全天血糖。

Hu Y等[5]研究显示，胰岛素强化治疗对于初发的T2DM患者有恢复胰岛β细胞功能、减轻胰岛素抵抗程度、延长T2DM自然病史早期阶段的作用。Ilkova等[6]报道13例新诊断T2DM患者经过2周胰岛素泵强化治疗后，有5例仅通过饮食控制就可获得至少2年良好的血糖控制，提示胰岛素泵强化治疗可使T2DM患者胰岛功能得到改善。也有学者[7]发现使用预混胰岛素类似物治疗比长效胰岛素类似物在降低餐后血糖及糖化血红蛋白方面更优越，但是预混胰岛素类似物低血糖及体质量增加发生率更高。本研究显示3种胰岛素治疗3月后血糖、HBA1c均得到有效控制，胰岛素敏感性提高，胰岛素抵抗减轻，与上述研究基本一致，提示3种胰岛素均能有效控制血糖、减轻胰岛素抵抗、提高胰岛素敏感性，考虑与解除高糖毒性、减轻炎症、氧化应激有关。其中HBA1c优泌乐25组优于优泌林70/30组，考虑与60 min血糖控制较好有关。HOMA-IR治疗后3组无明显差异。优泌乐25组及甘精胰岛素组HOMA-β升高更多，提示其改善胰岛素敏感性优于优泌林70/30，甘精胰岛素组体质量增加较少，BMI上升小于其他2组(P<0.05)，且低血糖发生率低，提示甘精胰岛素在减少体质量增加及避免低血糖上更有优势，考虑与胰岛素用量较少有关。3组血糖缓解率无明显差异，可能与本研究样本量较少有关。

本研究表明，初发T2DM患者使用各种胰岛素均能有效控制血糖，降低HBA1c, 减轻胰岛素抵抗，改善胰岛β细胞功能，但优泌乐25控制餐后血糖及改善胰岛β细胞功能及患者治疗依从性优于优泌林70/30, 适用于餐后血糖控制不佳及老年患者。甘精胰岛素联合口服降糖药物治疗作用与优泌乐25相仿，更具低血糖发生率低、1次/d皮下注射等优点，提高了患者治疗依从性。

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Effects of multiform short-term intensive insulin therapies on blood glucose and islet beta cell function of patients with primary type 2 diabetes

LI Hong, DAI Qiang, QIAN Kewei, LI Yajuan, GU Xiaoqi

(DepartmentofEndocrinology,ZhangjiagangHospitalofTraditionalChineseMedicine,Zhangjiagang,Jiangsu, 215600)

KEYWORDS:type 2 diabetes mellitus; glucose; islet β-cell function; insulin

ABSTRACT:ObjectiveTo investigate the effects of different types of insulin on blood glucose, glycosylated hemoglobin (HBA1c) and islet beta cell function of patients with primary type 2 diabetes (T2DM). MethodsNinety patients with primary type 2 diabetes were randomly divided into humulin 70/30 group, humalog 25 group and glargine group, 30 cases in each group. Serum levels of HBA1c, triglyceride (TG), total cholesterol (TC), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and body mass index (BMI) were detected in all patients. Venous blood samples were collected at 0, 30, 60, 120, 180 min, and 75 g oral glucose tolerance test was performed to measure glucose and insulin. Steady state model was used to assess the degree of insulin resistance and islet beta cell function. OGTT test was performed again and all indexes were calculated after 12 weeks. Patients with qualified blood glucose and HBA1c were followed-up for observation of blood glucose remission rate. ResultsAfter treatment, blood glucose, HBA1c and HOMA-IR decreased, while HOMA-β increased significantly in three groups. BMI, fasting plasma glucose and incidence rate of hypoglycaemia in glargine group were significantly lower than the other two groups (P<0.05). HOMA-β in humalog 25 group and glargine group was significantly higher than humulin 70/30 group. There was no significant difference in blood glucose remission rate among three groups. ConclusionPremixed insulin and long-acting insulin analogue can effectively control glucose level, reduce insulin resistance and improve the function of islet beta cells. Effect of glargine combined with oral medications is similar to premixed insulin.

收稿日期:2015-12-20

中图分类号:R 587.1

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2016)11-038-04

DOI:10.7619/jcmp.201611012