新疆儿童肾母细胞瘤的临床病理研究

宋新兰　付娟娟　胡小萍

830001 新疆维吾尔自治区人民医院



新疆儿童肾母细胞瘤的临床病理研究

宋新兰付娟娟胡小萍

830001 新疆维吾尔自治区人民医院

【摘要】目的探讨儿童肾母细胞瘤的临床病理特征、免疫表型及鉴别诊断。方法回顾性分析22例儿童肾母细胞瘤(包含3例会诊病例)的临床病理资料，观察肿瘤的组织形态学及免疫表型特点。结果22例儿童肾母细胞瘤年龄6个月～11岁，≤5岁者共19例(86%)，男/女比例1∶1.75，维族16例，汉族6例，维族明显高于汉族。肿瘤最大径4～17 cm(平均9.9 cm)。镜下：肿瘤主要由3种成分构成：未分化的胚芽组织、间叶成分和上皮成分，以混合型最多。免疫组化：AE1/AE3，Vimentin，WT1阳性率分别为73.7%，84.2%，89.5%；Ki-67 值为10%～90%(平均57.4%)。肿瘤伴横纹肌及神经内分泌分化时Desmin(26.3%)，NSE(52.6%)阳性。结论肾母细胞瘤是儿童常见的肾原发性恶性肿瘤，肿瘤呈三相分化，免疫组化表达AE1/AE3、Vimentin、WT1、Desmin和NSE，有助于诊断和鉴别诊断。

【关键词】肾母细胞瘤；诊断；免疫组织化学

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:670～673)

肾母细胞瘤是小儿最常见的原发于肾脏的恶性肿瘤，约75%的病例发生于5岁以内，尤以2～3岁儿童居多。本文对22例儿童肾母细胞瘤的临床病理学特点及免疫表型总结如下，并复习相关文献。

1资料与方法

1.1材料

收集我院病理科2009年1月-2014年12月收治的22例儿童肾母细胞瘤，其中3例为会诊病例。

1.2方法

①收集患者的临床资料，复习HE切片。②除3例会诊病例以外，其余19例均进行了免疫组化染色，抗体包括AE1/AE3、Vimentin、Desmin、WT1、NSE、Ki-67，免疫组化采用EnVision 二步法，抗体均购自北京中杉公司。

2结果

2.1临床资料

22例儿童肾母细胞瘤(包含3例会诊病例)，年龄6个月～11岁，平均3.2岁，年龄<2岁7例，2～5岁12例，>5岁3例，≤5岁者共19例(86%)，男性8例，女性14例，男/女比例1∶1.75，维族16例，汉族6例，左肾10例，右肾12例，临床表现为腹部包块者14例(64%)，腹痛5例(23%)，肉眼血尿6例(27%)，腹部外伤2例(9%)。除3例会诊病例外，19例儿童患者均按 NWTSG(National Wilms’ Tumor Study Group，美国国家肾母细胞瘤研究组)标准进行分期：Ⅰ期11例(58%)，Ⅱ期4例(21%)，Ⅲ期4例(21%)。

2.2病理检查

2.2.1肉眼观察肿瘤界限较清，最大径4～17 cm(平均9.9 cm)，切面呈灰白灰红色，质软，细腻，鱼肉状，可伴灶状出血，坏死。

2.2.2镜检肿瘤主要由3种成分构成：未分化的胚芽组织、间质成分和上皮成分。①未分化胚芽组织：瘤细胞呈小圆形，胞质极少，胞核染色质粗糙，核仁明显，弥漫性分布或呈巢团状、索条状分布；②上皮成分：瘤细胞可呈菊形团样、小管状、乳头状、肾小球状及移行细胞状排列；③间叶成分：以幼稚的黏液样细胞和梭形细胞为主，部分向纤维母细胞、平滑肌、横纹肌及软骨分化，分化程度差别较大，可伴玻璃样变，钙化，出血，坏死，含铁血黄素沉着，黄瘤样细胞形成。22例肾母细胞瘤以混合型最多，共有14例(63.6%)，胚芽型4例(18.2%)，间质型3例(13.6%)，畸胎瘤型1例(4.5%)，畸胎瘤型以大量鳞状细胞巢为主，伴角化珠形成，可见少量胚芽成分。4例脉管内见瘤栓，3例侵犯肾窦，10例侵犯肾被膜，其中4例侵犯肾周围脂肪组织，2例侵犯肾上腺。

2.2.3免疫组化染色19例肾母细胞瘤AE1/AE3阳性14例(73.7%)，Vimentin阳性16例(84.2%)，WT1阳性17例(89.5%)，Ki-67 值10%~90%(平均57.4%)，Desmin阳性5例(26.3%)，NSE阳性10例(52.6%)。

3讨论

3.1临床特征

肾母细胞瘤是儿童最常见的原发于肾脏的恶性肿瘤，占儿童肾肿瘤的95%以上，约75%的病例发生于5岁以前，并且3岁为发病高峰。流行病学研究表明，各种妊娠及生育特征可能与肾母细胞瘤相关，如母亲孕期感染，尤其是阴道感染和呼吸道感染，早产，产程中引产和使用麻醉或止痛药物[1]。肾母细胞瘤男女发病率无明显差异，可发生于任何一侧肾脏,同时或先后发生于双肾的比例为5%~10%。肾外部位的Wilms 瘤也有见报道,包括腹膜后、口腔、骶尾部、睾丸、子宫、腹股沟管及纵膈。最常见的临床表现为无症状的腹部包块，其次为腹痛及肉眼血尿，尤其是在轻微外伤后的血尿。有时患儿会出现腹部肿块迅速增大，贫血，高血压，疼痛及发烧等症状，通常是由于肿瘤包膜下出血所致[2]。肾母细胞瘤的远处转移部位通常是肺和肝脏，而骨，皮肤，膀胱，结直肠，中枢神经系统和对侧肾脏很少发生[3]，25%的病例在初诊时已有淋巴结、肺及肝脏的转移。本组22例儿童患者，≤5岁者占86%，以女性患者居多，临床症状主要为腹部包块者占50%。

肾母细胞瘤的发病率存在种族差异，研究显示黑人儿童发病率明显高于白人儿童，更容易发生远处转移，发病的中位年龄[(4.1±0.9)岁]也高于白人儿童[(3.2±0.4)岁]。在种族-性别分组中，黑人男孩患者的生存率最低，但两个种族的总体生存率没有统计学差异[4]。本组病例维族患者明显多于汉族患者。

3.2组织病理学特征

典型的肾母细胞瘤由3种类型细胞组成：胚芽，间叶和上皮成分。瘤组织中如果有1种成分达到65%以上则分别称为胚芽型、间质型、上皮型，若3种成分均未达到65%以上，则定为混合型，根据是否存在间变细胞又可分为预后良好型和预后不良型。间变的定义是肿瘤内存在明显增大的多形核细胞，根据间变成分在肿瘤内的分布特点分为局灶性间变和弥漫性间变。弥漫性间变是最重要的不良预后指标，患者需要更强化的治疗[5]。间变存在于大约5%的肾母细胞瘤中，年龄较大的患儿更常见，并且在5岁达到高峰。间变存在于所有肿瘤分期中，因此与肿瘤侵袭性不直接相关，但与肿瘤抗治疗性强烈相关。与此相反，胚芽成分占优势与肿瘤显著的侵袭性相关。当细胞核异型，或存在异常大而深染的核，但没有多极核分裂时，这些被认为是从预后良好型向预后不良型(间变)进展的潜在中间阶段[6]。术前化疗的肿瘤，其组织学类型的相对比例与未化疗直接进行手术切除的肿瘤不同，化疗后，间质型和上皮型肿瘤更常见，说明这些肿瘤对治疗的反应较差，但是如果能被完整切除，则预后很好；而胚芽型的比例化疗后降低，说明其对术前化疗的反应较好，但易复发，复发率可达31%[7]。畸胎瘤型肾母细胞瘤是1种特殊类型的肾母细胞瘤，具有明显的多胚层和分化特点，其中大部分成分为畸胎瘤样多种分化的细胞和组织类型，可以为脂肪组织、骨骼肌、骨、软骨、神经胶质等，同时也可见少量典型肾母细胞瘤的组织成分，畸胎瘤样成分应占肿瘤组织的50%以上。此型肾母细胞瘤的发病年龄和临床表现与典型肾母细胞瘤相似，但发生于双侧者多见，预后均较好。本组1例畸胎瘤型肾母细胞瘤以鳞状细胞巢为主，可见少量胚芽成分。

3.3免疫组化特征

胚芽组织仅表现为灶状的Vimentin阳性，上皮成分对角蛋白、EMA和植物血凝素以及各种基底膜抗体反应阳性；间质成分显示与其形态特点相一致的免疫组化反应，横纹肌成分显示Myogenin和Desmin阳性；神经成分显示NSE,GFAP和S-100阳性。本文AE1/AE3阳性14例(73.7%)，Vimentin阳性16例(84.2%)，5例Desmin阳性(26.3%)，显示横纹肌分化，10例NSE阳性(52.6%)，显示神经内分泌分化。WT1主要是核染色，只在胚芽组织和增生的上皮组织阳性，而成熟的间质和上皮组织阴性。细胞增殖指数高，肿瘤预后差，Ki-67大于5%时，代表肿瘤进展，生存率降低。胚芽组织的Ki-67阳性细胞百分比为0%～42%，上皮成分为0%～53%，具有显著性差异。胚芽组织Ki-67阳性率与临床分期和肿瘤特异性生存率相关[8]，在Ⅲ+Ⅳ期组明显高于Ⅰ+Ⅱ期组,瘤细胞间变越显著，Ki-67 表达越强[9]。肿瘤抑制基因P53与肿瘤间变、抗治疗性、转移和复发相关，并在预后不良型呈弥漫强阳性表达，而在预后良好型呈局灶弱阳性表达。

3.4鉴别诊断

①先天性中胚层肾瘤：先天性中胚层肾瘤多见于<6个月的婴幼儿，典型症状也是腹部包块，镜下主要由梭形细胞组成，而无上皮性肿瘤组织，细胞无异型性，呈节段性分布，并与正常肾组织混杂，免疫组化Vimentin阳性，不表达CK，而肾母细胞瘤则由胚芽，间质和上皮3种细胞成分组成[10]。②神经母细胞瘤：大部分神经母细胞瘤为肾外肿块，但是当神经母细胞瘤侵犯肾脏时，在影像学上两者常无法区别，神经母细胞瘤镜下可见到菊形团样结构，免疫组化两者均可表达NSE，但肾母细胞瘤中只有具有神经分化的间质成分NSE阳性，而胚芽和上皮成分NSE 阴性。

此外，肾母细胞瘤依其所含成分的不同而要与相对应之肿瘤鉴别。胚芽成分为主时需与小细胞肿瘤鉴别,如小细胞癌、淋巴瘤、神经母细胞瘤等；间质丰富时需与相应的肉瘤进行鉴别，如纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤等。

3.5治疗与预后

肾母细胞瘤患者的总体生存率曾经不到30%，但目前已经超过90%[11]，使其在儿童肿瘤治疗方面成为一个重要的成功案例。这种生存率的显著改善，部分是由于治疗方法的逐渐系统化。手术是治疗的关键部分，外科医生是患者治疗的中心，然而，化疗和放疗的补充和改进对于提高患者生存率也有重要影响。临床分期对选择治疗方案和预后十分重要，目前存在两种分期方法，即NWTSG和SIOP，SIOP比较重视术前化疗，认为术前化疗能够缩小肿瘤体积，促使肿瘤纤维化而产生假包膜，使肿瘤在术中不易破溃，为完成根治性手术提供更多机会[12]。目前认为影响肾母细胞瘤预后的主要因素包括年龄，病理分型，临床分期，肿瘤的重量，生物学因素及遗传学因素等。一般来说，年龄较小的患儿，尤其是年龄小于2岁者，其预后往往比年龄较大的患儿更好[13]。肿瘤重量小于550 gm，直径小于10 cm的预后较好[14]，肿瘤残留或破溃时，患儿生存率明显低于肿瘤完整切除无残留的患儿[15]。间质型和上皮型肾母细胞瘤对术前化疗的反应较差，但是如果肿瘤能被完整切除，预后极佳；胚芽型肾母细胞瘤对术前化疗的反应较好，但比其他亚型更具侵袭性，复发率高，预后更差；局灶或弥漫间变型者预后不良。肿瘤晚期患者预后明显比早期差，Ⅰ+Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ+Ⅴ期的4年预期总体生存率分别为100%、90.5%和78.6%。与儿童相比较，成人患者预后不佳，成人肾母细胞瘤Ⅰ和Ⅱ期以及Ⅲ期的3年生存率分别为48%、11%；儿童Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期3年生存率为74%、87%和53%[16]。复发的遗传危险因素是染色体1p,16q等位基因状态。染色体16q杂合性缺失的患儿复发率比无染色体16q杂合性缺失的患儿高3.3倍，死亡率高12倍。染色体1p杂合性缺失的患儿复发率和死亡率均比无染色体1p杂合性缺失的患儿高3倍[17]。

总之，肾母细胞瘤患者年龄，种族，组织学分型及临床分期与预后明显相关，临床手术完整切除，联合放化疗，能够显著提高患者生存率。

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(编辑：吴小红)

A Clinicopathological Study of Childhood Nephroblastoma in Xinjiang

SONGXinlan,FUJuanjuan,HUXiaoping.PeoplesHospitalofXinjiangUygurAutonomousRegion,Urumqi,830001

【Abstract】ObjectiveTo explore the clinicopathological and immunohistochemical features and differential diagnosis of nephroblastoma in children.MethodsThe clinicopathologic features,light microscopy and immunohistochemistry of 22 cases of nephroblastoma in children (including 3 cases for consultation cases) were reviewed.ResultsIn 22 cases of nephroblastoma in children aged from 6 months to 11 years old,19 cases (86%) were less than 5 years old,the male to female ratio was 1∶1.75,16 cases of Uygur and 6 cases of Han,the incidence of Uygur was significantly higher than Han.2 patients were adults.The maximum diameter of the tumor ranged from 4 to 17 cm (average 9.9 cm).Light microscopy:The tumor was mainly composed of 3 components:blastemal,stromal and epithelial,the mixed type of nephroblastoma was most common.Immunohistochemistry:The positive rates of AE1/AE3,Vimentin,WT1 were 73.7%,84.2%,89.5%,the value of Ki-67 was 10%to 90% (average 57.4%).Tumors with muscle and neuroendocrine differentiation were Desmin (26.3%) and NSE (52.6%) positive.ConclusionNephroblastoma in children is a common primary malignant tumor of the kidney.The tumor is three-phase differentiation,immunohistochemical expression of AE1/AE3、Vimentin、WT1、Desmin and NSE are helpful for the diagnosis and differential diagnosis.

【Key words】Nephroblastoma;Diagnosis;Immunohistochemistry

(收稿日期2015-05-21修回日期 2015-10-08)

中图分类号：R737.11

文献标识码：A

文章编号：1001-5930(2016)04-0670-04

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.04.047