肝硬化急性肾损伤诊治的研究进展

雷 蕾，张 虎

(1.四川大学华西医院，四川 成都 610041；2 四川省医学科学院·四川省人民医院消化内科，四川 成都 610072)

△通讯作者

肝硬化急性肾损伤诊治的研究进展

雷 蕾1, 2，张 虎1△

(1.四川大学华西医院，四川 成都 610041；2 四川省医学科学院·四川省人民医院消化内科，四川 成都 610072)

肝硬化是临床常见的进行性、慢胜肝病。由于肝脏较强的代偿能力，本病早期可无症状，后期肝脏失代偿，可出现机体多系统受累。急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是其中较为严重的并发症之一，以肾小球滤过率急剧下降、血肌酐、尿素氮迅速升高，伴水钠潴留，酸碱平衡紊乱为特点，患者病死率高，预后极差。其早期诊断和治疗对降低病死率、改善预后至关重要。尽管血肌酐有诸多缺点，但其动态变化仍是诊断AKI的主要标准，同时寻找具有临床应用价值的肾功能损伤新型标志物也成为研究的热点。本文简述了近几年AKI诊断标准的演变、分类、肾功能损伤新型标志物及防治等方面的新进展。

肝硬化；急性肾损伤；肝肾综合征；诊断标准；防治；研究进展

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)主要表现为肾小球滤过率(GFR)急剧下降，血肌酐(SCr)和尿素氮迅速升高，伴水钠潴留，是严重肝病尤其是终末期肝病最常见的并发症之一。在肝硬化住院患者中的发病率约为19%[1]，是预后不良的重要征兆和死亡的独立预测参数[2]。肝硬化合并AKI提示预后不良，30天的病死率是未合并AKI患者的10倍[3]，患者病死率高，预后极差。其早期诊断和治疗对降低病死率、改善预后至关重要，因此临床上有必要进一步加强对肝硬化AKI的认识。

1 肝硬化AKI病因和分类

1.1 病因 ①血容量不足：绝对不足见于大出血、腹泻、过度利尿和大量放腹水等，相对不足见于严重肝硬化门脉高压的特殊血流动力学异常，以及不适当应用非利尿性降压药物等；②感染：包括自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)在内的各种脓毒症；③其他原因引起的严重全身反应综合征；④肾毒性药物的应用：如非甾体抗炎药、氨基糖苷类药物及放射造影剂等[4]。

1.2 分类 AKI的分类包括肾前性氮质血症(pre-renal azotemia，PRA)、急性肾小管坏死(acute tubular necrosis，ATN)和肝肾综合征(hepatorenal syndrome，HRS)。其中，Ⅰ型HRS是一种特殊形式的AKI，是肝硬化失代偿期和急性肝衰竭最严重的并发症之一[5,6]。HRS 对扩容缺乏应答，即使给予特利加压素、人血白蛋白和透析等治疗，预后也极差[6]。Ⅱ型多为缓慢、进行性肾功能减退，多发生于难治性腹水患者。不同类型AKI 的治疗方法具有明显差异，因此准确鉴别病因尤为重要且极具挑战性。但因临床上表现多相似，且相互间可转化或共存，因此鉴别常较困难。1996年国际腹水俱乐部(International Club of Ascites，ICA)制订了HRS诊断标准[7]，要点如下：①血清 Scr 超过132.6 μmol/L。②病因可能是血容量不足、急性肾小管坏死、肾毒性、感染、慢性肾脏病。③根据肾功能恶化速度分为Ⅰ型HRS和Ⅱ型HRS。2007 年对其进行了修订[8]：①肝硬化合并腹水。②Scr水平> 132.6 μmol/L。③停用利尿剂并使用白蛋白扩容至2d后Scr无降低(下降至≤132.6 μmol/L)。白蛋白推荐剂量为1 g/(kg·d)，最大剂量为100 g/d。④无休克史。⑤近期未使用肾毒性药物。⑥无蛋白尿>500 mg/d、镜下血尿(尿红细胞>500/HP)和(或)肾脏超声检查异常所提示的肾实质病变。2015年ICA共识建议中再次对HRS的诊断标准进行改良，取消了肌酐水平大于1.5 mg/dL，提出需根据ICA-AKI 标准确诊AKI，即48 h内SCr 升高≥ 0.3 mg/dl(26.5 μmol/L)或前 7 d 内升高≥基线值 50%。

2 AKI诊断标准及比较

既往AKI的诊断缺乏统一标准，令 AKI 的诊治及临床研究较为混乱[9]。为使临床诊疗及研究标准统一化、规范化，2004 年急性透析质量倡议小组 (ADQI)首先针对急性肾衰竭提出了RIFLE 诊断标准，2007年急性肾损伤网络(AKIN)对 RIFLE 标准进行了修订，确立AKIN标准。2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)再次对其更新，发布了KDIGO标准，2015年ICA提出关于肝硬化患者AKI诊断与管理的新定义。旨在尽可能早期诊断AKI，进行早期干预。

2.1 RIFLE标准 涵盖从存在肾损伤危险因素开始至肾损伤最严重阶段终末期肾病的全过程。主要参考SCr、肾小球率过滤(GFR)和尿量的变化进行诊断分级，将AKI分为危险、损伤、衰竭3层，并根据肾功能丧失的时间将患者的预后分为肾功能丧失和终末期肾病(ESRD)2个级别[9]。随后在临床研究中，RIFLE 都得到较好的认证，提示有较好的可操作性、敏感性和特异性，能在一定程度上反映预后[10]。但也存在许多争议，如将 SCr 和尿量变化置于同等地位不合理，GFR的测定结果不稳定等。鉴于此，2007年AKIN 为进一步推广AKI概念，对RIFLE 标准进行了修订，确立AKIN标准。

2.2 AKIN标准 AKIN标准将AKI分为3期，分别与 RIFLE 标准的危险、损伤和衰竭等级相对应；取消了GFR 作为分层的依据。将诊断AKI的时间窗限定为任意48 h内，并扩大了危险范围，即SCr≥26.5 μmol/L，无论是否增加50%，均可诊断为 AKI。强调 SCr绝对值的变化提醒临床SCr的轻微改变也可能与严重不良预后相关，且基线SCr水平为AKI是否可逆的预测因子[11]。

2.3 KDIGO标准 将AKIN 标准的部分内容：48 h 内SCr 升高≥ 0.3 mg/dl(26.5 μmol/L)或升高≥基线值50%，并且尿量<0.5 ml/(kg·h)达 6 h 以上；结合RIFLE 标准的部分内容：SCr 7 d内升高≥基线值 50% 或者 GFR 下降>25%，并且尿量<0.5 ml/(kg·h)达6 h以上，形成了KDIGO标准[12]。该标准兼顾了RIFLE和AKIN标准，但其可靠性、敏感性等还需要进一步的临床研究来证实。

2.4 肝硬化AKI诊断与管理的新定义 肝硬化患者AKI常规诊断标准：SCr升高50%以上，并最终>1.5 mg/dl(133 μmol/L)，2015年ICA提出关于肝硬化患者AKI诊断与管理的新定义[13]：SCr基线值：在过去的3个月内可以获得SCr值可作为SCr基线值。如果患者前3个月内多次检测SCr值，则采用入院前最近的一次作为基线值。如果不能获得患者先前的SCr值，入院时的SCr水平可作为基线值。AKI定义：SCr 水平在 48 h内升高≥0.3 mg/dl(26.5 μmol/L)；在前7 d 内SCr水平比基线值(确定或推测)升高≥50%。AKI分期：1 期：SCr 升高≥0.3 mg/dl(26.5 μmol/L)，或 SCr 升高至 1.5～2.0倍基线值。2期：SCr 升高>2.0～3.0倍基线值。3期：SCr升高至>3.0倍基线值，或SCr 升高≥4.0 mg/dl(353.6 μmol/L)并且急性升高≥0.3 mg/dl(26.5 μmol/L)，或开始肾脏替代治疗(RRT)。AKI 进展：AKI 进展至较高分期和(或)需要 RRT，好转：AKI 恢复至较低分期。治疗应答：无应答：AKI 无恢复，部分应答：AKI 分期下降及 SCr 降低至≥基线值 0.3 mg/dl(26.5 μmol/L)，完全应答：SCr 降低至基线值 0.3 mg/dl(26.5 μmol/L)以内。

由于临床上肝硬化患者尿量采集的不准确性，SCr 的动态变化则成为诊断AKI的关键[13]。对肝硬化患者来说，新标准和常规标准的主要区别在于[13]：①SCr 的绝对值增加受到重视； ②放弃了 SCr≥1.5 mg/dl (133 μmol/L)这一临界值标准；③以相对较长时间段 SCr 变化为基础建立了新的 AKI 分期系统，并将此时间段设定为7d，从而能够评估 AKI 分期的进展和恢复。在关于 AKI 诊断的 ICA 新标准中，已经剔除了尿量的指标，原因是其不适用于肝硬化患者(例如许多患者尿量减少但是仍维持正常的肾功能)。

3 肾功能的评估

3.1 SCr SCr是目前评估肝硬化患者肾功能最实用、最被认可的指标[14]，也是发现所有类型肾衰竭的最主要方法。 然而SCr也存在一些局限性：由于肾脏代偿能力较强，肾小管肌酐排泄等因素，当存在明显肾损伤时，SCr可能正常或仅轻度升高，易延误AKI的诊断和早期干预；67%的肝硬化患者存在营养不良、肌肉量下降致肌酐产生减少，GFR可能很低而 SCr仍正常，此时 SCr 对肾功能的评估能力更差；非肾脏因素如年龄、性别、种族、肾前性因素、代谢及营养状况等均能影响SCr水平 ；严重高胆红素血症时，SCr 可能出现检测值低于实际值[15]。此外，SCr 并不能鉴别AKI的原因，因此并不是早期检测肝硬化合并AKI的理想及敏感指标。

3.2 GFR GFR是目前评价肾功能最好的指标。临床常用MDRD和Cockcroft Gault 公式来评估一般人群 GFR。然而这两者均高估了肝硬化患者GFR[14]。此外，MDRD 公式对肝硬化患者 GFR 的评估虽优于其他公式，但其准确性仍远远低于在非肝硬化人群中的应用。Cockcroft Gault公式因受体重影响大，对水肿及腹水占有一定体重比例的肝硬化患者并不适用[16]。

3.3 尿量 尿量是肾损伤评估的重要方面。但是，尿量标准在失代偿肝硬化人群中的应用颇有争议[14]。尿量的影响因素较多，特异性差，如非少尿型 AKI，肾损伤较严重，尿量却仍正常，在关于AKI诊断的ICA新标准中，已经剔除了尿量的指标。

3.4 新型标志物 尽管 SCr有诸多缺点，但仍是目前AKI诊断的主要标准，特别是SCr 的动态变化成为诊断肝硬化 AKI 的关键[13]。不同病因 AKI 的治疗方法具有明显差异，因此准确鉴别病因尤为重要且极具挑战性。肾损伤的新型生物学标志物可以区分AKI属于结构性还是功能性，有助于迅速准确地做出诊断，所以这些新型标志物成为当下的研究热点。目前研究最多的是：胱抑素C(CysC)、肾损伤分子-1(KIM-1)、中性粒细胞明胶酶相关性脂质运载蛋白(NGAL)等。来自欧洲和美国的初步研究显示[13]，NGAL 和(或)多种尿液生物标志物(NGAL、KIM-1等和蛋白尿)的联合应用对肝硬化患者 AKI 的鉴别诊断可能有帮助，这些发现有待进一步研究证实。

3.4.1 CysC CysC仅通过肾脏排出体外，肾脏早期的微小病变可导致CysC的改变，越来越多的研究证实其可作为急性肾损伤病情及预后评估的标志物[17]。此外，血清CysC水平不易受到年龄 、性别、种族及体质量的影响，尤其值得肯定的是其监测亦不受高胆红素血症的干扰。CysC>1.23 mg/L对AKI诊断的灵敏度和特异度分别为66%和86%，同时也是短期病死率的较好预测指标。

3.4.2 KIM-1 KIM-1是早期肾损伤的敏感、特异的生物标志物之一[18]。KIM-1是I型跨膜糖蛋白，具有免疫球蛋白和黏蛋白结构域，在正常肾组织中表达甚微，发生肾损伤后，在去分化和增殖的肾小管上皮细胞高表达，而完全萎缩的肾小管上皮中则检测不到。因此，提示KIM-1与早期肾小管上皮细胞损伤及修复相关。

3.4.3 NGAL NGAL是脂质运载蛋白家族中的一个新成员，有学者发现高剂量腹腔内注射能引起肾小管坏死的顺铂，能快速诱导肾脏 NGAL 的表达及从肾小管细胞释放[19]。NGAL由受损的肾小管表达，可诱导上皮再生，一般在损伤后2 h之内大量释放入血并从尿液排出。Barreto等[20]研究了132例肝硬化患者尿NGAL水平发现：AKI患者的尿NGAL水平明显高于非AKI者；持续性AKI的NGAL水平显著高于一过性AKI；还可用于区别HRS和其他原因引起的肾衰竭。Verna等[21]研究表明，尿NGAL浓度为110 ng/ml对肝硬化非肾前性AKI诊断的敏感度和特异度分别为88%和85%。NGAL可独立预测肾功能损害的不可逆性，故有可能独立于其他常用危险因素预测患者的死亡率[22]。然而，NGAL受全身感染的影响，在少尿或无尿的患者中，尿NGAL值也难以测量。

4 肝硬化AKI的防治

4.1 一般治疗 2015年ICA-AKI新推荐的管理系统指出[13]：肝硬化腹水患者一旦明确并发1期ICA-AKI，应尽早采用以下措施进行管理：①回顾用药记录：回顾患者所有用药情况，将利尿剂减量或停用利尿剂，停用所有具有潜在肾毒性药物、血管舒张药或非甾体类抗炎药。②对可疑低血容量患者进行扩张血容量治疗。③如确诊或高度怀疑合并细菌感染，立即进行细菌鉴定并给予早期治疗。

4.2 药物治疗 如果AKI患者达到ICA-AKI 2/3 期或者给予综合治疗后病情仍在进展，此时不管患者SCr 水平多少，只要符合以前 HRS 定义中其他全部诊断标准，就应给予血管收缩剂和白蛋白治疗[13]。血管收缩药可以改善肝硬化HRS 患者血管扩张状态，提高有效动脉血容量，改善肾血管收缩和肾血流量。常用的血管收缩剂有特利加压素、米多君 、去甲肾上腺素等。其中特利加压素因不需要持续输注，不良反应发生率低，是首选的加压类似物。白蛋白具有结合血管扩张剂，扩充血容量的作用。2010年欧洲肝脏病研究协会[23]将特利加压素联合白蛋白推荐为I型 HRS 患者的一线治疗方案，治疗目标是使SCr<133 mmol/L，而特利加压素对2型 HRS 的有效率约为60%～70%。对HRS患者推荐给予人血白蛋白 1 g/(kg·d)，最大剂量为 100 g/d，连续2 d；之后改为20～40 g/d，同时联用血管收缩剂，首选特利加压素0.5～2.0 mg，静脉注射，1次/4～6 d；若Scr 无改善，则每隔数日剂量梯次递增，如无明显不良反应，直至最大剂量12 mg/d，最长疗程 14 d。

有资料显示，开始治疗时 Scr 水平越高，对特利加压素的应答越低[24]。因此，只要发现肝硬化患者Scr 较基线升高并达到 AKI 诊断标准，可考虑尽早应用人血白蛋白加特利加压素，不必等到 Scr超过 ULN(>1.5 mg/dl)时才治疗。若无明确的 ATN 或其他内在肾相关疾病的证据，所有AKI进展的患者均应接受血管收缩剂治疗[2]。

4.3 RRT 肾脏替代治疗对失代偿期肝硬化伴AKI患者有着重要的作用，可提高其短期生存率，为患者的肝移植治疗奠定基础。张丽琴等[25]在临床研究中，将284例重症AKI患者作为研究对象，284例患者均进行连续性肾脏替代治疗，结果显示，89例患者肾功能得到恢复，所占比例为31.33%，与肾功能未恢复组相比，肾功能恢复组合并慢性肾脏病率比较低，其APACHE Ⅱ评分及衰竭器官数相对比较少，由此可知，合并症、APACHE Ⅱ评分、衰竭器官数是影响AKI患者肾脏替代治疗的关键因素，对此在临床治疗中，应及时评估病情，尽早进行RRT，以加快肾脏功能恢复，提高患者的生存率。

4.4 肝移植治疗 肝移植是目前能够改善ATN预后的重要方法之一，其对提高患者的生存率、生存质量有着积极性的影响。姚永胜[26]在临床研究中发现，失代偿期肝硬化伴AKI患者经肝移植手术后，其生存率达60%以上[27]，明显高于未行肝移植手术患者。李绍佐[28]指出，AKI对失代偿期肝硬化患者造成严重的影响，可增加其死亡率，因此一旦伴有AKI，应立即进行有效的对症处理，尽可能降低死亡率，而行肝移植手术对降低死亡率有着重要的意义。移植前SCr水平是术后病死率和是否并发肾功能不全的重要预测因素[29]，因此移植前要注意改善患者的肾功能，以提高其手术效果，改善术后结局，防止发生肾功能衰竭。吴小倩等[30]指出，近年来，随着我国医疗技术的快速发展，肝移植手术日益成熟，新型免疫抑制剂得到广泛推广与应用，肝移植术后逆转肾功能衰竭的发生率逐年降低，目前，已经被控制在20%左右，对失代偿期肝硬化伴AKI患者进行肝移植术的关注度越来越高，行肝移植术的病例也在逐年增加，但仍然需要注意术后肾功能衰竭的预防。

4.5 经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)治疗 TIPS可改善失代偿期肝硬化伴AKI的肾功能，降低其Scr水平[31]。张自然等[32]在临床研究中发现，若患者基线 SCr 值不超过2 mg/dl，则TIPS治疗后7d，患者的SCr水平明显改善，术后90 d，患者的SCr趋于正常，而MELD评分与治疗前无明显差异；若患者基线 SCr 值超过2 mg/dl，则TIPS治疗后，患者的SCr 水平与MELD 评分均出现明显的改善。聂鑫等[33]指出，TIPS可改善AKI患者的SCr水平，其止血效果明显，并发症发生率低，临床疗效显著，安全性高。但在临床治疗中需注意手术适应证，对于Child-Pugh>11 分、严重肝衰竭血清胆红素>5 mg/dl且存在严重心肺疾患者，则不适用TIPS治疗[16]。

5 结语

肝硬化时肾损伤的病因和种类复杂多样，肝硬化AKI的存在及其进展与病死率密切相关。如何做到早期发现、早期诊断和早期干预，是避免发生重症AKI的关键。此外，患者肾功能的评估尤为重要，SCr虽然存在一定的局限性，但其动态变化仍然是AKI诊断的重要方法之一；同时寻找具有临床价值的新型标志物，成为研究的热点和重点。AKI的防治主要是针对可能的原因和发病机制，去除诱因、药物治疗、TIPS 、肾脏替代治疗均是可供选择的治疗方法，对于难治性患者，肝移植是合理选择。今后有必要在肝硬化 AKI 的发病机制，早期识别、诊断、治疗方面努力专研，加深其认识，在统一诊断标准下对肝硬化 AKI 开展进一步的多中心、大样本、前瞻性临床研究，以期更好地甄别肝硬化 AKI的种类、制定个体化防治策略。

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LEI Lei,ZHANG Hu

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B

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