丹参酮类化合物对血液系统恶性肿瘤作用机制的研究进展

何 莹，王春森，李 慧

(1.川北医学院，四川 南充 637000 2.四川省医学科学院·四川省人民医院血液内科，四川 成都 610072)

△通讯作者

丹参酮类化合物对血液系统恶性肿瘤作用机制的研究进展

何 莹1，2，王春森2△，李 慧2

(1.川北医学院，四川 南充 637000 2.四川省医学科学院·四川省人民医院血液内科，四川 成都 610072)

丹参酮类化合物是丹参的主要抗肿瘤活性成分。当前研究认为，丹参酮类化合物因其独特的化学结构，具有广泛的抗肿瘤作用。大量体内外实验证明，丹参酮类化合物对血液系统恶性肿瘤细胞有细胞毒作用，同时有报道认为丹参酮类化合物可以降低血液肿瘤细胞P-gp表达、逆转多耐药、抑制NF-κB信号通路的表达，有潜在的靶向治疗血液系统肿瘤的作用。本文就丹参酮类常见化合物的结构及其活性成分、丹参酮类化合物对血液肿瘤的作用及其机制做一综述。

血液肿瘤；丹参酮化合物；信号通路

1 丹参酮的结构及活性成分

丹参为唇形科鼠尾草属植物的干燥根部，其制剂主要可以分为单体化合物和提取物。单体化合物是丹参中含有的化学活性成分，目前已经发现了多种，研究较多的如丹参酮I、丹参酮Ⅱ、IH764-3、丹酚酸A、丹酚酸B等，相关研究[1～4]已证明这些物质具有良好的药理活性，是丹参的有效成份。丹参酮作为丹参根部的乙醚或乙醇提取物，是丹参的主要有效部位[5]，按其不同的化学结构可分为丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、丹参酮ⅡB、隐丹参酮及二氢丹参酮Ⅰ等15种成分[6]，丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、隐丹参酮、二氢丹参酮Ⅰ是丹参中最主要的丹参酮类化合物，其含量也较高，均为邻醌型的二萜醌类化合物[7]。丹参的活性成分分为脂溶性和水溶性两种，水溶性活性成分主要为酚酸类化合物，脂溶性的活性成分主要为二萜醌类化合物。二萜醌类化合物骨架上多具有三元或四元碳环的对醌或邻醌结构，统称为丹参酮类化合物。

近年来大量研究证实，丹参酮类化合物具有广泛的抗肿瘤活性，对多种癌细胞[8～14]具有诱导凋亡作用，尤其对血液系统肿瘤增殖抑制、诱导分化与凋亡作用更为显著[15，16]。 目前大部分国内外研究仅针对丹参酮ⅡA作用于急性髓细胞白血病，而缺乏其它丹参酮类化合物对血液系统肿瘤的作用及其作用机制的系统性作用研究，且丹参酮类化合物针对多发性骨髓瘤和淋巴瘤的作用及其作用机制研究鲜有相关报道。

2 丹参酮提取物对血液系统肿瘤的研究

2.1 丹参酮提取物抗白血病研究 髓细胞白血病是一种异质性的恶性肿瘤，也是血液系统常见的疾病之一。髓系白血病按自然病程及肿瘤细胞的成熟程度可以分为急性和慢性两大类：急性髓细胞白血病是成人白血病中最常见的类型之一，同时也是预后较差的白血病类型，其致死率高，约有半数以上的成年患者及90%的老年患者死于该病[17]；慢性髓细胞白血病占成人白血病的15%，随着酪氨酸激酶抑制剂的应用，其临床预后有显著的提高。但是，包括异基因骨髓移植在内的经典治疗手段都存在着副作用大、耐药、容易复发及老年患者不易耐受等问题，因此，髓细胞白血病的治疗仍面临着严峻的挑战。中药抗癌已有数百年的历史，临床常以单药或复方制剂应用于白血病的辅助治疗。与传统西医化疗药物相比，中医药具有延长或阻止白血病复发、预防及逆转白血病多耐药以及防治白血病治疗相关并发症等优势[18，19]。

许多研究者采用丹参酮化合物，尤其是丹参酮ⅡA对白血病细胞株K562、NB4、THP-1等进行研究，发现丹参酮对这些肿瘤细胞株均有增殖抑制和诱导凋亡作用，并呈现出一定的时间-效应与剂量-效应关系[20～23]。丹参酮ⅡA能下调耐药株MR2细胞P-gp高表达，逆转耐药性[24]。丹参酮类化合物应用于髓细胞白血病，可以抑制髓系白血病细胞增殖和 DNA 合成、引起凋亡的关键效应酶 Caspase-3 激活、诱导白血病细胞分化、抑制 JAK/STAT 信号通路、降低 P-gp 的表达、抑制NF-κB的表达等作用。这些作用证明酮类化合物可以同时靶向治疗白血病细胞和白血病干细胞，逆转多耐药，有潜在的临床价值。同时与传统经典化疗药物相比，具有副作用小的优势[5]。转录因子NF-κB 是一种与抗凋亡作用相关的核因子，在白血病的发生过程中起着重要作用。有研究显示：丹参酮Ⅰ诱发骨髓白血病细胞凋亡主要与线粒体膜电势的干扰、Bax 的表达上调、Caspase-3 的活化相关，而这些过程与 PI3K/Akt/survivin 信号传导途径有很高的相似性[25]。其他丹参酮化合物是否也作用于NF-KB和PI3K，以及丹参酮化合物是否对MAPK通路也有作用等，都需要进行深入系统的研究。

2.2 丹参酮提取物抗淋巴瘤作用研究 淋巴瘤是原发于淋巴结和淋巴组织的恶性肿瘤。根据病理组织学类型，可将淋巴瘤分为霍奇金病(HD)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)两大类。HD的病理分型标准在数十年来几乎没有大的改变，而对NHL的分类不断深入和改进，分型不断精细[26]。WHO淋巴瘤分类方案得到了广泛的认可和临床应用[27]。恶性淋巴瘤是一类常见的血液系统恶性肿瘤，死亡率高，严重危害着人类健康，化疗仍然是目前治疗淋巴瘤的主要方法之一，但由于其病理类型及临床分期不同、预后及治疗效果差异显著，同时对化疗药物的耐药性及对化疗药物的耐受性均给恶性淋巴瘤的治疗带来了困难。中医药在防治肿瘤方面的特色在于整体调节，以治本和扶正祛邪为治疗总原则，其作用机理是多部位、多环节和多靶点的，且中药资源丰富，在抗肿瘤方面，无论单用还是联合化疗等其它治疗方面，均有广泛的临床应用前景[28]。

在前期研究工作中，实验组早期以淋巴瘤Raji细胞株为模型，对4种丹参酮类化合物进行了研究和比较，结果表明4种化合物均有效抑制淋巴瘤细胞生长，且抑制作用随时间延长及浓度的增高而增强。以淋巴瘤jurkat细胞株为模型的体外实验显示，4种丹参酮类化合物同样有抑制细胞增殖、诱导其分化和凋亡的作用，但其具体的作用机制尚不明确。刘长剑等[29]研究显示：微乳丹参酮、微乳体系及丹参酮均可降低阿霉素耐药株的 P 糖蛋白和 B细胞淋巴瘤的基因表达水平，使肿瘤细胞凋亡比率上升，其中微乳丹参酮的作用最强，可显著降低P 糖蛋白和 B细胞淋巴瘤的基因表达水平，使肿瘤细胞在ADM作用下的凋亡比率增加。丹参酮ⅡA 对小鼠类淋巴细胞白血病 P388 瘤株具有良好的诱导分化作用[30]。目前，丹参酮类化合物对淋巴瘤细胞株增值抑制、诱导分化与凋亡等作用的具体作用机制是否与信号通路相关(比如NF-KB、MAPK和PI3K 三条信号通路)尚无相关文献资料报道，需进行深入系统的研究得以验证。

2.3 丹参酮提取物抗骨髓瘤作用研究 多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性克隆性疾病，在血液系统肿瘤中发病率约占 10%，主要治疗方法包括化学治疗、造血干细胞移植及免疫治疗等。因其增殖缓慢、凋亡障碍，目前临床疗效尚不理想，且传统的化疗药物具有很强的毒副作用。多发性骨髓瘤属中医的虚劳、骨痹范畴。近年研究发现，中西医结合治疗多发性骨髓瘤安全有效，避免了化疗的不良反应，减轻了患者的痛苦[31]。研究发现，丹参中提取出的丹参酮类化合物除具抗氧化、抗炎以及抗菌等功效外，尚有抗肿瘤作用[32]。

在早期临床实践中使用复方丹参注射液用于临床治疗骨髓瘤疗效较好[33]。之后的相关研究[34，35]显示，丹参酮对体外多发性骨髓瘤RPMI8226 细胞具有明显增殖抑制作用和诱导凋亡作用，还可抑制 RPMI8226 细胞的生长诱导其凋亡，同时降低VEGF表达。古爱虎等[36]的体外研究显示丹参酮ⅡA对小鼠骨髓瘤细胞 SP2/0有生长抑制与诱导凋亡作用。随着研究的深入，人们发现许多信号通路(如NF-KB、MAPK和PI3K 三条信号通路)与MM 发病紧密相关，但是上述的丹参酮类化合物对体外多发性骨髓瘤细胞的作用机制是否与NF-KB、MAPK和PI3K 三条信号通路相关，需要进一步的系统研究。

3 展望

综上所述，丹参酮类化合物对血液系统肿瘤细胞(如白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤)均有增殖抑制、诱导分化及凋亡作用，但是丹参酮类化合物对血液肿瘤作用机制目前仍不明确。随着研究的深入，人们发现许多信号通路与血液肿瘤发病紧密相关，故尚需就丹参酮化合物对血液肿瘤细胞的NF-κB、MAPK及PI3K等信号通路的作用进行全面深入探讨，以明确丹参酮类化合物对血液肿瘤作用机制。 该研究成果将有助于探索新的治疗血液系统肿瘤策略与途径，并将为从中草药单体有效成分中探寻用于治疗该类疾病的新药提供参考和借鉴。

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Progress of Tanshinones on malignant tumor in blood system

HE Ying1，2，WANG Chun-sen2，LI Hui2

R733

B

1672-6170(2016)05-0221-03

2016-04-23；

2016-05-24)