脂氧素A4调控炎症信号通路在肿瘤中的研究进展

杨 菊，李 灵，2△

(1.西南医科大学，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院皮肤科，四川 成都 610072)

△通讯作者

脂氧素A4调控炎症信号通路在肿瘤中的研究进展

杨 菊1，李 灵1，2△

(1.西南医科大学，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院皮肤科，四川 成都 610072)

脂氧素A4(Lipoxin A4，LXA4)作为一种重要的炎症调控因子，具有广泛而强大的抗炎及促炎症消退作用，被誉为炎症反应的“刹车信号”。近年来研究显示LXA4通过调控多种炎症信号通路直接或间接抑制肿瘤的进展；肿瘤是目前严重影响人类生命和健康的疾病之一，其发病机制复杂，有证据显示，LXA4在抑制肿瘤的发生发展中起着重要作用，但目前研究报道较少。现就LXA4合成途径、调节作用及相关信号通路与肿瘤研究进展作一综述。

肿瘤；脂氧素A4；信号通路；炎症因子

炎症作为一种使机体避开有害刺激的机制，可由多种因素诱发，持续的炎症使机体通过分泌相关的炎性细胞因子，诱导基因突变、 抑制细胞凋亡或刺激血管生成、细胞增殖，最后导致癌症的发生[1，2]。自1863年最初观察到肿瘤组织周围有炎性细胞浸润[3]，其后大量证据提示肿瘤与炎症息息相关，肿瘤相关炎症甚至被称为肿瘤的另一半[4]。脂氧素A4(Lipoxin A4，LXA4) 作为一种重要的炎症调控因子，具有抗炎及促炎症消退的作用，可以阻止炎症的持续进行，被认为是炎症的“刹车信号”[5，6]。在有关弓形虫的相关报道中，我们发现了脂氧素抗肿瘤作用的相关线索。大量资料表明，LXA4可通过NF-κB、磷脂酰肌醇 3 激酶/蛋白激酶 B(PI3K/Akt)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等炎症信号通路的调控来抑制细胞激活、炎性细胞因子表达、细胞增殖扩散等炎症应答，从而影响肿瘤的发生发展。此外，相关研究报道已显示，LXA4在不同肿瘤中诱导肿瘤细胞凋亡、抑制其侵袭转移等多方面发挥着重要作用。现将LXA4与肿瘤研究进展作如下综述。

1 LXA4

1.1 LXA4合成途径 LXA4 为花生四烯酸代谢产物，它为脂氧素(LX)的一种，是含三个羟基的四烯化合物。主要在炎症过程中通过跨细胞途径，即分别在15-脂氧化酶和5-脂氧化酶，12-脂氧化酶和5-脂氧化酶，环氧化酶-II和5-脂氧化酶的作用下生成[7]，具有抗炎和促进炎症消退的作用。

1.2 LXA4调节作用 LXA4是LX主要成员之一，在炎症过程中，LXA4可抑制多核中性粒细胞(PMN) 的聚集和化学趋化作用，能够阻断TNF-α引起的超氧阴离子的产生，减少PMN表面CD11b /CD18 的表达及三磷酸肌醇(IP3) 的生成，从而抑制 PMN 与内皮细胞及上皮细胞间的黏附、PMN的跨膜运动及其趋化作用。在肠炎中能够有效抑制肠上皮细胞中TNF-α诱导的IL-8病原诱生的上皮细胞趋化因子(PEEC) 的表达及释放，抑制对 PMN 的趋化作用，减少肠上皮细胞的损伤及凋亡[8]。此外，研究还发现，LXA4 能够抑制脂多糖诱导的单核细胞中 NF-κB和 AP-1在核内的聚集，并下调IL-8表达[8]，显著减少炎性细胞因子的释放并阻断相应细胞毒性，从而有效促进巨噬细胞向炎症部位的聚集并增强其非炎性吞噬作用。LXA4 还能够抑制血管内皮细胞生长因子(VEGF) 所诱导的炎性反应，通过抑制 VEGF诱导的P42 /44 MAPK、 Akt 及 PLC-γ1的磷酸化，从而下调细胞间黏附分子1、IL-8、 IL-6、TNF-α、IFN-γ的表达，同时上调 IL-10，并通过使肌动蛋白重组抑制 VEGF 和 LTD4 刺激的血管生成，尤其在结肠炎中观测到 LXA4 能够降低促炎性基因的表达，抑制炎症反应和免疫失调[9]。

2 LXA4相关信号通路在肿瘤中研究进展

我国肿瘤的发病率在逐年递增，发病机制复杂多样。LXA4与其受体结合后通过多种分子信号途径发挥生物学效应，例如：NF-κB 、PI3K/Akt、MAPK信号通路。每条信号通路均有不同的信号分子组成，任何一个分子的异常表达都可能引发肿瘤。根据目前的研究，LXA4主要通过调控以上信号通路来抑制细胞激活、炎性细胞因子表达、细胞增殖扩散等炎症应答，诱导肿瘤细胞凋亡、抑制细胞增殖及侵袭转移等，从而为肿瘤研究、治疗提供了新的思路。

2.1 NF-κB通路与肿瘤 NF-κB 是细胞内最重要的核转录因子，在多种刺激因素介导的炎症反应中起核心转录调控作用。参与免疫反应的早期和炎症反应各阶段的许多分子都受NF-κB的调控，包括：TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、iNOS、COX2、趋化因子、粘附分子、集落刺激因子等。NF-κB 有多种亚基，但LX主要是对其 p65 亚基(NF-κB/p65)进行调控。 NF-κB 在胞质中与 IκB(胞质 NF-κB 抑制因子)绑定在一起以防止其转移至细胞核来激活炎症应答，但在机体受到刺激时 IκB 磷酸化激活或降解后会解除这种绑定释放 NF-κB 使其转移至胞核。LX对诸多炎症模型的干预都涉及对 NF-κB 信号通路的抑制[10～12]。

近来越来越多的研究表明，NF-κB信号通路在肿瘤的发生发展中具有重要作用，包括头颈肿瘤、结肠癌、宫颈癌、食管癌、乳腺癌、胰腺癌及肝癌等，有研究表明，NF-κB信号通路可能在未来肿瘤的治疗中是一种很好的分子靶点[13，14]。最近研究表明，LXA4 可直接或间接抑制肝癌的血管新生，进而抑制肝癌的进展[15]。LXA4可以抑制肝癌细胞中NF-κB的活性，进而影响VEGF、COX-2、TNF-α、IL-1β、TGF-β、MMPs等的表达，抑制肿瘤相关的血管新生发挥抗肿瘤效应[16，17]。Hao等[18]通过体外实验证实，LXA4不仅可以促进HepG2肝癌细胞的凋亡，还可以抑制LPS或激活的巨噬细胞条件培养基(ACM)诱导Nucleostemin(NS)及NF-κBp65的表达从而抑制HepG2肝癌细胞增殖。在国内外随后的研究中证实[16，17，19～23]，LXA4的抗肿瘤机制可能是通过抑制NF-κB通路的活化，下调多种血管生成相关细胞因子的表达，从而抑制肝癌、子宫内膜癌、前列腺癌、大肠癌等肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。由此可见，LXA4通过NF-κB通路在抗肿瘤中发挥了重要的作用。

2.2 PI3K/Akt通路与肿瘤 PI3K/Akt信号通路是细胞的生存通路之一，研究显示通过抑制促丝裂原活化蛋白激酶 3 /6(MAPK kinase 3 /6，MKK3 /6) 和 p38-MAPK 磷酸化水平，抑制 NF-κB 的活化，从而显著降低 IL-1β、IL-6 和 IL-8 的表达；PI3K/Akt的激活可以使下游的NF-κB、糖原合成激酶-3(GSK-3)等靶蛋白磷酸化激活而进行广泛的生物学效应反应。

Khau等认为，在肺癌LXA4通过激活ALX发挥促进肺癌细胞增殖的作用，并认为这一效应可能经由PI3K/Akt信号通路发挥该作用[24]。

2.3 丝裂原活化蛋白激酶 通路与肿瘤 MAPK属丝氨酸/ 苏氨酸激酶，是细胞内重要的信号转导系统，是各种信号途径的汇总点。MAPK 是一组能被不同细胞外刺激因素激活的保守的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。对于不同类型的细胞、不同的刺激因素所激活的 MAPK 家族成员不同，所引起下游的生物学效应也不相同。在炎症反应中，LX调控的 MAPK 家族成员主要包括：JNK、ERK、p38 MAPK 等。

郝华等发现LXA4可显著抑制前列腺癌细胞PC3的增殖、迁移及血管生成，并证实该作用为受体依赖，并且可能是通过重塑肿瘤炎症微环境实现，与此同时，还发现阻断JNK通路后LXA4对前列腺癌细胞发生发展的抑制作用明显减弱[21]。近期发现，在体外、体内研究中，LXA4与其受体ALX结合后，通过JNK通路下调肿瘤相关炎症介质的表达，重塑肿瘤微环境，达到抑制肿瘤的作用[25]。Zhou等也发现，LXA4可明显抑制HGF诱导的肝癌细胞的侵袭转移性，还可通过ERK通路抑制ERK的磷酸化，下调核因子E2相关因子2的表达，从而抑制肝癌细胞的EMT、增殖、迁移，并可促进肝癌细胞的凋亡[26]。

3 结语

肿瘤在医学领域一直是需要攻克的难题，也一直是科学研究的热点，虽然在这方面的研究近年来取得了很大进展，但肿瘤的发病率和死亡率仍居高不下。LXA4作为一种广泛的内源性抗炎因子在肿瘤中发挥着强大的抗炎作用，并发现其与肿瘤进程密切相关。LXA4通过对NF-κB、PI3K-AKT、MAPK 等多种炎症信号通路的调控来抑制细胞激活、炎性细胞因子表达、细胞增殖扩散等炎症应答，进而促进肿瘤细胞凋亡，抑制其侵袭、转移，但具体机制尚不完全清楚。虽然国内外关于LXA4在肿瘤方面的研究已有报道，但LXA4抗肿瘤机制的研究目前仅处于实验室试验阶段，仍未被用于临床试验和治疗实践，所以还需更多的实验室试验、临床试验和治疗实践证实LXA4的抗炎症反应的能力和机制，以寻找适合LXA4应用于临床治疗的路径和方式。

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Recent progress of lipoxin regulating inflammatory signaling pathways in tumor

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